综述：NAD+、高尿酸血症与肾损伤的相互作用：一项科学综述

本综述深入探讨了高尿酸血症（HU）通过炎症、氧化应激及线粒体功能障碍等机制导致肾损伤的病理过程，并创新性地提出NAD+耗竭可能是核心环节。研究表明，补充NAD+前体（如NR/NMN）或抑制NAD+消耗酶（PARP/CD38）有望成为治疗HU相关性肾病的新策略，推荐开展临床试验验证其临床价值。

　　

Biology of NAD⁺

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）是存在于所有活细胞中的关键吡啶核苷酸，以其氧化形式（NAD⁺）和还原形式（NADH）参与细胞能量代谢。作为400多种代谢反应的辅酶，NAD⁺在氧化还原反应、生物能量学（如糖酵解、三羧酸循环和电子传递链）、DNA修复和基因表达调控中发挥核心作用。其稳态对维持细胞功能至关重要，尤其是代谢活跃的肾小管上皮细胞（PTEC）。

The therapeutic potential of NAD⁺ for age related conditions

NAD⁺水平随年龄增长而下降，与多种衰老相关疾病密切相关。在早衰综合征（如共济失调-毛细血管扩张症、 Werner综合征）模型中，补充NAD⁺可改善线粒体功能和神经肌肉协调性。临床研究也表明，NAD⁺前体（如烟酰胺核糖苷NR）能增强老年人肌肉功能并降低炎症指标，提示其具有延缓器官功能衰退的潜力。

NAD⁺ homeostasis: a critical axis in kidney health and disease

肾脏（尤其是PTEC）高度依赖NAD⁺维持脂肪酸β-氧化和线粒体能量生成。NAD⁺通过激活sirtuins（SIRT1/3）和PARPs等酶类，调控线粒生物合成、抗氧化反应和纤维化进程。NAD⁺缺乏会导致线粒体功能障碍、氧化应激加剧和细胞死亡，从而促进急性肾损伤（AKI）和慢性肾脏病（CKD）的进展。

Protective effects of NAD⁺ supplementation in kidney disease

在多种AKI和CKD实验模型中，补充NAD⁺前体（烟酰胺NAM、NR、烟酰胺单核苷酸NMN）显著提升肾脏NAD⁺水平，改善线粒体功能、减轻炎症和纤维化，并增强DNA修复能力。例如，在缺血再灌注损伤模型中，NMN通过恢复SIRT3活性减轻线粒体氧化应激；在糖尿病肾病中，NR改善肾小球硬化和小管间质纤维化。

The damaging mechanisms of hyperuricemia

高尿酸血症（HU，血尿酸>6.8 mg/dl）通过晶体依赖和非依赖机制导致肾损伤。尿酸结晶可激活Toll样受体和炎症小体引发炎症反应；可溶性尿酸则诱导线粒体活性氧（ROS）生成、内皮功能障碍和肾素-血管紧张素系统（RAS）激活。这些过程进一步驱动上皮细胞-间充质转化（EMT）和肾纤维化。

Investigating the interplay: NAD⁺, hyperuricemia, and renal damage

尿酸通过过度激活线粒体NADPH氧化酶4（NOX4）增加ROS生成，导致线粒体DNA损伤并激活PARP-1。PARP-1的过度活化大量消耗NAD⁺，引起能量衰竭。同时，氧化应激抑制线粒体酶（乌头酸酶-2、烯酰辅酶A水合酶）活性，减少NAD⁺生成，形成恶性循环。HU还可能通过激活CD38（一种NAD⁺水解酶）加剧NAD⁺耗竭。

A therapeutic approach targeting NAD+ metabolism for the renal damage associated with hyperuricemia

针对NAD⁺代谢的治疗策略包括：1）补充NAD⁺前体（NAM/NR/NMN）以提升细胞内NAD⁺水平；2）抑制NAD⁺消耗酶（如PARP抑制剂奥拉帕尼、CD38抑制剂78c）。实验研究表明，这些干预可改善尿酸诱导的线粒体功能障碍和肾损伤，为临床转化提供理论基础。

Conclusion

高尿酸血症通过多重机制促进肾损伤，而NAD⁺耗竭可能是其核心环节。尽管缺乏直接研究证据，但HU很可能通过氧化应激和炎症加速NAD⁺消耗，进而导致肾功能恶化。补充NAD⁺或抑制其消耗酶的干预策略，有望成为防治高尿酸血症相关性肾病的新方向，值得通过临床试验深入验证。