核糖体生物发生抑制介导突变p53泛素化：胰腺癌靶向治疗新策略

来自某研究团队的研究人员针对胰腺癌中核糖体生物发生失调和p53突变共存的致癌机制，开展基于BMH-21的靶向治疗研究。该研究发现BMH-21通过降解RPA194抑制rDNA转录，选择性诱导突变p53泛素化降解，显著抑制胰腺癌细胞生长和移植瘤进展，为突变p53型胰腺癌提供非毒性治疗新方案。

　　

研究揭示核糖体生物发生机器与致癌突变p53之间的新型相互作用机制。药物BMH-21作为RNA聚合酶I（Pol I）抑制剂，可特异性降解其核心亚基RPA194，并阻断RPA194与RPA135在rDNA上的募集，从而抑制前rRNA合成。值得注意的是，RPA194与p53存在物理相互作用——BMH-21诱导的RPA194降解会选择性促使截短型突变p53发生泛素化修饰，而对野生型p53的泛素化过程无影响。这种机制导致突变p53蛋白降解，进而特异性诱导胰腺癌细胞凋亡和生长抑制，且对正常胰腺导管上皮细胞无毒性作用。在原位移植瘤模型中，BMH-21显著抑制胰腺肿瘤生长，未观察到系统性毒性。该研究为兼具核糖体生物发生异常和p53突变的胰腺癌患者提供了具有临床转化潜力的靶向治疗策略。