印度国产轮状病毒疫苗Rotavac在真实世界中的保护效果：全国免疫规划下的多中心研究证实其对重症胃肠炎的有效率达54%

为解决轮状病毒导致的中低收入国家儿童死亡问题，研究人员开展印度本土轮状病毒疫苗Rotavac(G9P[11])在全民免疫规划(UIP)中的真实世界效果评估。通过31家医院测试阴性病例对照研究，发现三剂疫苗接种对重症轮状病毒胃肠炎(RVGE)的调整后疫苗有效性(aVE)达54%(95% CI 45-62%)，且对非疫苗株(G3P[8]、G1P[8]等)同样有效。疫苗引入后住院儿童轮状病毒阳性率从40%降至20%，表明该疫苗具有重要公共卫生价值。

　　

在全球范围内，轮状病毒仍是5岁以下儿童严重急性胃肠炎(AGE)的首要致病原因，每年导致约12.85万例死亡，其中印度占全球轮状病毒相关死亡人数的五分之一。尽管自2006年以来已有两种国际认证的口服轮状病毒疫苗(Rotarix和RotaTeq)投入使用，但在高死亡率国家中的表现并不理想。更复杂的是，轮状病毒疫苗在低收入和中等收入国家(LMICs)中的效果存在显著差异，这与其在发达国家中的高效保护形成鲜明对比。

印度于2014年批准了本土生产的轮状病毒疫苗Rotavac(由Bharat Biotech生产)，该疫苗基于一种天然存在的牛-人重配株G9P[11]。临床试验显示，该疫苗对重症轮状病毒胃肠炎的有效性为54%。2016年4月，印度国家免疫技术咨询小组(NTAGI)建议将Rotavac分阶段引入全国免疫规划(UIP)，首先在四个州开始实施。然而，疫苗在临床试验中的表现与在实际规划使用中的效果可能存在差异，因此需要对Rotavac在真实世界条件下的效果和影响进行进一步监测。

为了解决这一问题，研究人员在《Nature Medicine》上发表了一项大规模研究，评估了Rotavac在印度常规规划使用中的有效性和影响。这项研究对于验证本土疫苗的实际保护效果、指导公共卫生政策以及为其他中低收入国家提供参考具有重要意义。

研究人员采用了多种关键技术方法开展这项研究：首先建立了覆盖9个州31家哨点医院的多中心住院监测系统，采用测试阴性病例对照设计(test-negative case-control design)评估疫苗有效性；通过酶免疫分析法(EIA)检测轮状病毒抗原，阳性样本进一步进行基因分型分析；使用无条件逻辑回归模型计算调整后疫苗有效性(aVE)，并针对年龄、营养状况和流行毒株进行分层分析；在5家具有疫苗前监测数据的医院中，采用中断时间序列分析评估疫苗引入后的流行病学影响。

Rotavirus vaccine effectiveness

研究团队在2016年1月至2020年1月期间，共招募了32,690名因急性胃肠炎住院的儿童，最终有24,624名儿童纳入监测系统(62%为男性，38%为女性)。在8,372名符合有效性分析条件的儿童中(1,790例轮状病毒阳性病例和5,437例轮状病毒阴性对照)，6,646名儿童接种了3剂疫苗，581名未接种疫苗。分析显示，3剂Rotavac对重症轮状病毒胃肠炎的调整后疫苗有效性为54%(95%置信区间45%至62%)，其中1,574例接种病例与5,072例接种对照参与计算。

在6-23月龄儿童中(1,486例接种病例和4,595例接种对照)，基因型特异性调整疫苗有效性为：对G3P[8]毒株为51%(95% CI 36%至62%)，对G1P[8]毒株为81%(95% CI 73%至87%)，对G1P[6]毒株为64%(95% CI 21%至83%)。主要流行基因型为G3P8、G1P8、G2P4、G1P6和G9P4，其中17%的轮状病毒阳性样本含有混合感染。

研究表明，轮状病毒疫苗有效性在不同年龄组和营养状况儿童中存在差异。在生命第一年，发育迟缓儿童(HAZ评分<-2)中的疫苗有效性为46%(95% CI 13%至66%)，而非发育迟缓儿童中为64%(95% CI 51%至73%)。敏感性分析显示结果稳定，E值为3.77，表明需要至少3.77的未测量混杂因素才能解释观察到的效应。

Rotavirus vaccine impact

在5家具有2012年9月至2020年6月轮状病毒监测数据的医院中，疫苗引入前时期(2012年9月至2016年4月)共纳入4,163名AGE患者，其中1,656名(39.8%)检测出轮状病毒阳性。疫苗引入后时期(2016年5月至2020年6月)，在4,336名纳入的AGE儿童中，仅有874名(21.4%)检测出轮状病毒阳性。

轮状病毒疫苗接种覆盖率从2012年9月的3.1%(主要来自私营部门)上升到2020年6月的90.9%。每个监测点都观察到疫苗引入后轮状病毒检出率下降，随着疫苗覆盖率的提高，后期年份中下降更为明显。

轮状病毒阳性率降低在婴儿期和12-23月龄儿童中分别为51.2%和54.2%。在24-59月龄组中也观察到显著降低(24-35月龄组降低43.5%，48-59月龄组降低43.1%)。这些儿童在疫苗后时期的疫苗接种覆盖率从48-59月龄组的5.8%到生命第一年的71.7%不等。中断时间序列模型显示，轮状病毒阳性率立即下降了41%，具有统计学显著性，表明疫苗引入后随时间推移有小幅但显著的长期减少。

研究结论表明，Rotavac在印度国家免疫规划中的常规使用有效性为54%(95% CI 45%至62%)，这与三期疫苗试验中报告的54%(95% CI 35%至67%)疗效相似，令人欣慰。此外，在轮状病毒负担最重的生命头两年中，疫苗有效性持续存在。该疫苗对主要流行毒株G1P[8]和G3P8具有高效保护，进一步强调单价疫苗对异源毒株具有良好的保护作用。

通过引入疫苗，哨点医院中轮状病毒住院人数显著减少，轮状病毒阳性率降至疫苗前时期的一半以下，进一步证实了该疫苗的重大公共卫生影响。研究还观察到2-5岁儿童(许多不符合接种条件)中轮状病毒阳性率下降超过了基于该年龄组低疫苗覆盖率的预期，表明与高收入国家一样，存在因人群中轮状病毒循环减少而带来的间接益处。

这项研究的重要优势包括在9个州的多个医院招募患者，大量儿童在经过严格疫苗接种数据验证后纳入研究，以及可获得先前监测数据。研究表明Rotavac对重症轮状病毒胃肠炎(包括疫苗未包含的基因型)具有良好的保护作用，在印度儿童中的表现与国际许可疫苗在类似环境中的表现相当。这种价格合理的疫苗最近已通过资格预审，正在全球疫苗和免疫联盟(GAVI)符合条件的国家推广，将为减轻全球轮状病毒负担做出贡献。