血清锂同位素自然变异作为区分精神分裂症与双相情感障碍的新型生物标志物研究

本研究针对精神分裂症（SZ）与双相情感障碍（BD）临床误诊率高的问题，首次探索了服用锂药物后血清中锂同位素自然变异（δ7Liserum）的诊断价值。通过结合机器学习算法，研究人员实现了100%准确区分BD与SZ患者，揭示了细胞内Li+与Mg2+竞争机制导致的同位素分馏现象，为精神疾病病理机制研究和精准诊断提供了新视角。

　　

精神分裂症（Schizophrenia, SZ）和双相情感障碍（Bipolar Disorder, BD）是两种严重的精神疾病，给社会与家庭带来沉重负担。尽管现行的诊断标准（如DSM-5和ICD-10）已较为完善，但临床诊断仍高度依赖医生对患者主观症状和行为表现的理解，因此误诊率极高。据统计，高达60%的BD患者曾被误诊为SZ，而56%的SZ患者也被错误地归类为BD。这种误诊不仅延误治疗，还可能因用药不当导致病情恶化。因此，开发客观、与病理机制相关且易于临床应用的生物标志物，成为精神疾病研究中的重要课题。

以往研究尝试通过遗传学、表观遗传学及代谢特征寻找诊断指标，但结果存在争议。生物相关金属元素（Biologically Relevant Elements, BREs）在体内平衡的生化过程中扮演关键角色，其代谢异常与多种疾病的发生密切相关。尽管已发现SZ和BD患者血清中BREs浓度存在异常，但这些差异仍不足以有效区分两种疾病。近年来，稳定同位素分馏技术作为地球科学中的常用工具，逐渐被引入医学研究。金属元素在体液中的同位素组成变化往往比浓度变化更具敏感性，显示出作为疾病诊断工具的潜力。然而，由于这些元素通常通过饮食持续摄入，疾病导致的异常同位素分馏易被膳食因素掩盖。

锂（Li）药物作为BD治疗的金标准情绪稳定剂，也被发现对SZ患者具有抗自杀效果。锂在自然界中存在两种稳定同位素，⁷Li（92.41%）和⁶Li（7.59%），其较大的相对质量差（16.6%）使它们在生物过程中易发生显著的分馏效应。理论研究显示，Li⁺在细胞内与Mg²⁺竞争结合位点（如糖原合成酶激酶-3β, GSK-3β），这一过程可能伴随锂同位素的分馏，为开发新的生物标志物提供了思路。

发表在《Translational Psychiatry》的这项研究，首次系统探讨了服用锂药物后血清中锂同位素组成（δ⁷Li_serum）的自然变异能否作为区分SZ和BD的生物标志物。研究人员发现，相较于健康对照组（HC）和初始锂药物（δ⁷Li_drug约为+8.3‰），BD和SZ患者的血清δ⁷Li值显著较轻（分别约为-2.9‰和+2.3‰），且两组之间的差异超过5‰，远高于组内变异。进一步地，通过结合血清中BREs（Ca、Mg、Zn、Se）的浓度，利用随机森林（RF）机器学习算法，实现了对BD和SZ的100%准确分类。

本研究关键技术方法包括：使用多接收器电感耦合等离子体质谱（MC-ICP-MS）测定锂同位素组成，利用诱导多能干细胞（iPSC）模型模拟细胞内锂代谢过程，并基于临床样本队列（来自武汉市精神卫生中心2021–2023年收录的BD患者53例、SZ患者30例和健康对照14例）进行机器学习建模与验证。

研究结果

血清BREs浓度差异显著但不足以区分BD与SZ

研究人员首先比较了BD、SZ和HC三组血清中多种BREs的浓度。结果显示，Na和K的浓度在三组间无显著差异，而Ca、Sr和Se在SZ与HC之间，Mg、Zn、Sr和Se在BD与HC之间均存在显著差异。尽管Ca、Mg、Zn和Se在BD与SZ之间的浓度差异也达到显著性，受试者工作特征（ROC）曲线分析表明，这些元素单独区分BD与SZ的曲线下面积（AUC）均低于0.8，说明其诊断效力不足。

BD与SZ患者呈现不同的δ⁷Li_serum特征

所有患者均服用同一批次的锂药物（δ⁷Li_drug为+8.3±0.4‰），以排除药物来源的同位素变异。服药12小时后，BD和SZ患者的血清δ⁷Li值均显著轻于药物本身，且BD患者比SZ患者轻约5‰。健康对照组（HC）的δ⁷Li值与BD患者相近，但显著轻于SZ患者。δ⁷Li_serum与标准化锂浓度（C_{Li-normalized}）呈正相关，且与血清Mg浓度负相关，提示Mg代谢可能影响锂同位素分馏。

尿液排泄优先富集重同位素⁷Li

通过对7例BD患者服药后6小时和12小时的血清与尿液样本分析，发现随时间推移，血清锂浓度下降，而尿液锂浓度保持稳定。血清和尿液中的δ⁷Li值均逐渐降低，但尿液δ⁷Li始终重于血清，平均高出约10‰，甚至超过初始药物值。这表明肾脏排泄过程中存在明显的同位素分馏，重同位素⁷Li更易通过尿液排出。

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细胞内显著富集重锂同位素

利用BD患者和HC来源的iPSC模型，研究人员发现，在锂暴露60分钟后，细胞内δ⁷Li值较培养基（δ⁷Li=0‰）重约2.4‰，120分钟后进一步增加至6.5‰。锂应答型BD（LiR-BD）患者的细胞内锂浓度显著高于非应答型（LiNR-BD）和HC，且细胞内锂浓度在60–120分钟内变化较小，说明同位素分馏主要源自细胞内过程而非跨膜运输。

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数据建模实现100%准确分类

基于δ⁷Li_serum-12h、C_{Li-normalized}及血清Ca、Mg、Zn、Se浓度，研究人员构建了随机森林（RF）机器学习模型。该模型在训练队列中实现了100%的准确率，AUC达1.000，显著优于决策树（DT）和神经网络（NN）算法。变量重要性分析显示，δ⁷Li_serum-12h是最具影响力的指标。模型在独立验证队列（24例BD和6例SZ）中同样达到100%准确率，显示出强大的泛化能力。

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讨论与结论

本研究首次揭示了血清锂同位素组成（δ⁷Li_serum）在区分精神分裂症（SZ）和双相情感障碍（BD）中的巨大潜力。δ⁷Li_serum的单维度区分能力（AUC=0.995）已优于近年提出的多种多维生物标志物，而结合BREs浓度与机器学习进一步将诊断准确率提升至100%。这一发现为精神疾病的客观诊断提供了创新手段，尤其适用于初始误诊患者的纠正。

机制上，研究人员提出锂同位素分馏主要源于两方面的生物过程：一是肾脏排泄中重同位素⁷Li的优先排出，导致血清δ⁷Li随时间下降；二是细胞内Li⁺与Mg²⁺的竞争结合过程，导致⁷Li在细胞内富集。iPSC实验证实，细胞内δ⁷Li值显著重于培养基，且随时间增加，这与Li⁺取代Mg²⁺在强键合环境（如[ATP-Mg-Li]^2-复合物）中的热力学分馏效应一致。既往研究显示，SZ患者存在线粒体功能缺陷，可能导致Li⁺靶点结合减少，细胞内富集⁷Li能力减弱，最终表现为血清δ⁷Li值重于BD患者。

本研究

本研究不仅开创了金属药物同位素分馏在精神医学中的应用先例，也为深入理解锂的药理机制及精神疾病病理提供了新视角。未来研究可进一步探索锂同位分馏在亚细胞和分子水平的表现，并结合理论模型与先进技术，推动锂治疗及精神疾病研究的精准化发展。