法国1219例患者注册研究揭示COVID-19对慢性肝病患者的真实影响：晚期肝纤维化与失代偿期肝硬化显著增加死亡风险

【编辑推荐】为探究COVID-19对慢性肝病（CLD）患者预后的影响，法国肝病学会（AFEF）开展了一项全国性多中心注册研究（NCT04375670）。研究纳入1219例CLD及肝移植患者，发现30天死亡率达13%，晚期肝纤维化（F3/F4）和失代偿期肝硬化（Child-Pugh B/C）是独立危险因素（HR=2.5和3.8），而免疫抑制状态未增加死亡风险。该研究为CLD患者COVID-19风险管理提供了关键循证依据。

　　

当COVID-19疫情席卷全球时，慢性肝病（CLD）患者面临着前所未有的健康威胁。早期国际研究已提示CLD可能加重COVID-19预后，但缺乏大规模真实世界数据验证。特别是对于肝移植术后患者和不同肝病严重程度人群，其风险特征尚不明确。在此背景下，法国肝病学会（AFEF）牵头建立了全国性多中心注册研究平台（COVID19-FOIE National Observatory），旨在系统分析CLD患者感染SARS-CoV-2后的临床特征和预后因素。

这项发表于《Scientific Reports》的研究采用了多中心观察性注册研究设计，通过前瞻性与回顾性结合的方式，收集了2020年8月至2021年12月期间法国30家医疗中心的1219例患者数据。研究关键方法包括：1）基于CleanWeb平台的电子病例报告表（e-CRF）系统；2）通过法国移植协会（SFT）数据库补充移植患者数据；3）采用多变量Cox比例风险模型分析预后因素；4）使用多重插补法处理缺失数据。所有患者均经PCR核酸检测和/或胸部CT扫描确诊SARS-CoV-2感染，且既往有明确CLD诊断。

全球人群特征描述

研究人群以男性为主（61.9%，754例），中位年龄61岁，合并症比例较高：糖尿病25.7%（313例）、心血管疾病史20.3%（248例）、肥胖21.1%（257例）。特别值得注意的是，477例（39.1%）存在晚期CLD，其中164例为失代偿期肝硬化（Child-Pugh B或C级）。免疫抑制患者共366例（34.9%），包括271例器官移植受体（其中258例为肝移植）。

非移植人群的肝病特征

在948例非移植患者中，440例（59.1%）存在晚期肝纤维化（F3或F4期），其中228例为Child-Pugh A级，122例Child-Pugh B级，42例Child-Pugh C级。肝病病因分布显示：病毒性肝炎21.8%（169例），酒精性肝病18.7%（145例），代谢相关脂肪性肝病（MASLD）15.9%（123例），混合病因18.2%（141例）。151例（19.6%）合并原发性肝脏恶性肿瘤，主要为肝细胞癌（HCC）（138例）。

COVID-19临床特征

SARS-CoV-2感染通过鼻咽PCR确诊者占80.1%（976例），27.9%（340例）经胸部CT扫描提示感染。63.3%患者出现症状，32.1%为接触者筛查或术前检查偶然发现。感染期间，2.9%患者出现急性细胞溶解性肝炎（肝酶>10倍正常值上限），6.2%出现腹水失代偿，6%出现肝性脑病。

结局与短期死亡率

全队列30天死亡率为13%（159例），中位随访时间68天。移植患者死亡率11.1%（30例），非移植患者16%（124例），两者无显著差异（p=0.106）。62.3%死亡与非肝病原因相关，仅30.2%死于肝病原因。42.2%患者需要住院治疗，10.5%需入住重症监护室。

预后因素分析

在非移植人群中，多因素分析显示晚期肝纤维化（HR 2.537, p=0.007）、肥胖（HR 1.556, p=0.038）和年龄（HR 1.038, p<0.0001）是30天死亡的独立预测因素。在晚期肝纤维化亚组中，Child-Pugh B/C级（HR 3.872, p<0.0001）、男性（HR 1.79, p=0.019）和年龄（HR 1.04, p<0.0001）是独立危险因素。而在代偿性CLD患者中，晚期肝纤维化（HR 3.486, p=0.003）、糖尿病（HR 2.273, p=0.014）和年龄（HR 1.041, p=0.009）驱动短期死亡率。

移植受体人群中，多因素分析显示仅有年龄是独立预后因素（HR 1.177, p=0.003）。免疫抑制状态整体未显示增加死亡风险（HR 0.599, p=0.121）。

研究结论与讨论

这项法国大规模真实世界研究证实，COVID-19对慢性肝病患者，特别是晚期肝纤维化和失代偿期肝硬化患者构成严重威胁。研究首次在大型队列中证明：①晚期肝纤维化（F3/F4）是独立于Child-Pugh评分的死亡预测因子；②失代偿期肝硬化（Child-Pugh B/C）死亡风险增加近4倍；③免疫抑制状态，特别是肝移植术后，未增加COVID-19相关死亡风险。

这些发现具有重要临床意义：首先，为肝病患者的COVID-19风险分层提供了明确依据，支持将晚期肝纤维化和失代偿期肝硬化患者列为高风险人群并优先接种疫苗。其次，消除了对免疫抑制患者（特别是移植受体）COVID-19预后的过度担忧，指导临床医生不必因恐惧感染而随意调整免疫抑制方案。最后，研究强调需要针对肝硬化患者制定特殊的COVID-19管理策略，包括更密切的监测和更积极的干预措施。

研究局限性包括非连续入组可能带来的选择偏倚，部分回顾性数据收集导致的缺失值，以及未收集疫苗接种状态信息。然而，通过多重插补法和严格统计控制，这些局限性得到了适当处理。该研究结果与欧洲肝病学会（EASL）最新立场文件建议一致，为全球肝病患者的COVID-19管理提供了高级别循证证据。