基于BQC19生物样本库的SARS-CoV-2混合免疫模式聚类与时间序列分析揭示疫苗接种时序对免疫保护的关键影响

本研究针对SARS-CoV-2感染后免疫时效性及再感染问题，利用BQC19生物样本库数据，采用动态时间规整（DTW）和层次聚类技术对318名个体的感染-疫苗接种序列进行模式分析。研究发现混合免疫（hybrid immunity）的保护效果取决于事件时间序列而非单纯事件顺序，首次揭示在两次疫苗接种间发生感染可产生更持久的免疫保护，为公共卫生政策中疫苗加强针接种时机提供了关键科学依据。

　　

随着COVID-19全球大流行的持续演进，科学家们发现自然感染SARS-CoV-2获得的免疫保护具有时效性，个体在7-12个月内可能发生再感染。这种免疫保护的异质性源于病毒变异、个体差异以及感染与疫苗接种的不同时序组合所形成的"混合免疫"（hybrid immunity）模式。理解这些复杂免疫模式的形成规律对公共卫生政策制定具有重大意义。

为系统解析混合免疫的动态特征，研究团队利用魁北克COVID-19生物样本库（BQC19）的多中心数据，采用机器学习技术对感染、再感染和疫苗接种时序模式进行聚类分析。研究纳入318名具有明确初次感染和再感染记录的确诊患者，通过动态时间规整（Dynamic Time Warping, DTW）算法计算多维时间序列的相似性，并采用Ward层次聚类方法识别出5个具有显著差异的免疫模式集群。

关键技术方法包括：基于BQC19生物样本库的318名参与者纵向数据；使用动态时间规整（DTW）算法处理感染/疫苗接种/再感染的多维时间序列；采用Ward层次聚类进行模式分类；利用过程挖掘技术可视化事件序列；使用统计学方法验证集群特征差异。

聚类特征与时间模式

研究识别出的5个集群呈现明显的时间递进特征：集群1（43.4%）主要在前三波疫情感染，序列为感染-两剂疫苗-（再感染/第三剂）；集群2（13.2%）包含自然免疫个体（无疫苗接种）；集群3（3.5%）呈现疫苗优先模式（首剂疫苗-感染-第二剂疫苗）；集群4（16%）和集群5（23.9%）则分别以两剂和三剂疫苗前置为特征。高度疫苗接种群体（集群4-5）的感染和再感染发生时间显著晚于其他群体。

疫苗接种与免疫保护

分析显示疫苗接种剂量与感染时间存在显著关联（p<0.001）：集群1-2感染时零剂量；集群3平均1剂；集群4平均2.02剂（95%CI:1.98-2.06）；集群5平均2.99剂（95%CI:2.96-3.02）。第三剂疫苗接种将再感染中位时间推迟118天，证明加强针的有效性。

特殊群体模式

医疗卫生工作者在集群4（51%）和5（76.3%）中比例显著高于队列基线（44.3%），反映职业暴露风险与疫苗优先策略的关联。集群3的"疫苗-感染-疫苗"序列表现出最长的再感染间隔（348天），提示感染发生在两剂疫苗之间可能产生更强的混合免疫。

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讨论与结论

本研究首次采用数据驱动方法揭示混合免疫的时序规律，证明事件间时间延迟比事件顺序更具决定性意义。研究发现：疫苗接种显著延迟感染和再感染时间；第三剂疫苗提供约4个月的额外保护期；"疫苗-感染-疫苗"序列可能产生更持久的免疫保护，这为优化疫苗接种策略提供了关键证据——在疫苗保护力衰减前进行加强免疫，而非单纯追求接种剂次。

研究局限性包括样本量较小、变异株数据缺失和随访时间差异，但所采用的DTW聚类方法为公共卫生研究提供了新颖的技术路径。该研究发表于《Scientific Reports》，强调将时间动态分析与机器学习结合，能为未来大流行应对提供重要的决策支持。