综述：靶向胶质母细胞瘤中的胆固醇和脂质代谢：切断能量供给的新策略

本综述系统阐述了胶质母细胞瘤（GBM）中胆固醇与脂质代谢重编程的核心作用，揭示了其通过驱动致癌信号（如EGFR/PI3K/Akt/mTOR）、维持干细胞特性（如CD133/SOX2/CD44）、促进免疫逃逸（如T细胞耗竭/巨噬细胞M2极化）及介导治疗抵抗的关键机制。作者强调靶向代谢通路（如使用他汀类/FASN抑制剂）可协同增强放疗/化疗（TMZ）效果，为突破GBM治疗瓶颈提供了新视角。

　　

胶质母细胞瘤生物学行为：现有认知

胶质母细胞瘤（GBM）具有高度异质性和可塑性，其转录亚型包括间充质样（MES-like）、星形细胞样（AC-like）、少突胶质前体样（OPC-like）和神经前体样（NPC-like）。EGFR扩增（尤其变异体EGFRvIII）、NF1功能缺失、PTEN突变等遗传改变驱动肿瘤生长。关键信号通路如EGFR/PI3K/Akt/mTOR的过度激活促进细胞增殖、脂质合成和治疗抵抗。肿瘤干细胞标志物（如SOX2、CD44、CD133）通过激活PI3K/Akt通路维持自我更新和耐药性。

代谢重编程：胆固醇与脂质的核心作用

GBM细胞独特地依赖外源性胆固醇摄取（通过LDLR），而非从头合成，以避免ABCA1介导的胆固醇外排。胆固醇前体（如甲羟戊酸、法尼基二磷酸）通过激活Ras/Akt通路促进肿瘤生长。胆固醇代谢产物（如24-羟基胆固醇、25-羟基胆固醇）具有双重作用：前者通过LXR诱导凋亡，后者则抑制树突细胞CCR7表达并促进免疫耐受。脂筏作为胆固醇富集膜微结构，对EGFR、CD133、CD44等膜蛋白的定位和信号转导至关重要，破坏脂筏可抑制致癌信号。

肿瘤微环境与免疫逃逸的代谢调控

星形细胞通过分泌TGF-β和胆固醇支持GBM生存。胆固醇在CD8⁺ T细胞中积累导致耗竭（PD-1/2B4上调）和凋亡。小胶质细胞中脂肪酸氧化（FAO）增强（如PLD3、PDK4上调）抑制TLR9信号，削弱抗肿瘤免疫。脂质负载巨噬细胞（LLM）通过降解髓鞘提供脂肪酸和胆固醇，并表达免疫抑制因子（ATF3/C/EBPβ）。GBM外泌体诱导巨噬细胞脂滴积累，促进血管生成（VEGF-A）和免疫抑制。

脂肪酸代谢的复杂调控网络

GBM通过脂肪酸合成酶（FASN）上调进行从头脂质合成，维持干细胞特性和血管生成（HIF-1α/VEGF-A）。FASN受EGFR、USP2a和辐射调控，抑制其活性可诱导细胞周期阻滞（p27积累）和凋亡。脂肪酸结合蛋白（FABP7）保护GBM免受铁死亡，却促进T细胞凋亡。硬脂酰-CoA去饱和酶（SCD1）和内质网应激抵抗相关，而DGAT1抑制则促进细胞色素c释放和凋亡。

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）的双重角色

PPARα在缺氧区域高表达，通过上调CPT1C和UHRF1促进FAO和表观遗传沉默，驱动肿瘤生长。PPARγ则通过抑制Akt、上调Bax/Bad诱导凋亡，并增强PTEN表达，但可能促进巨噬细胞M2极化。

治疗抵抗与药物重定位

胆固醇/脂质代谢重编程导致放疗和替莫唑胺（TMZ）抵抗：辐射后不饱和脂肪酸积累保护内质网应激；TMZ耐药细胞中SP1介导的花生四烯酸转化为PGE2，促进FAO和线粒体动态改变。他汀类（如匹伐他汀）、FASN抑制剂（奥利司他）、胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）在临床前研究中显示协同放疗/化疗的潜力，但临床试验中他汀类药物（如阿托伐他汀、洛伐他汀）尚未显著改善生存期。中枢神经系统多参数优化（CNS-MPO）评分提示部分药物需优化血脑屏障穿透性。

未来研究方向包括靶向脂筏完整性、诱导细胞分化以削弱代谢可塑性，以及探索代谢干预与免疫治疗的协同效应。