综述：正常结肠与结肠癌中的基质细胞：甲状腺激素信号传导的重要性

本综述系统阐述了甲状腺激素（THs）及其核受体TRα1在肠道稳态与结直肠癌（CRC）中的核心作用，重点揭示了上皮/基质互作中WNT、NOTCH、BMP等通路的调控机制，为靶向TRα1的肿瘤治疗策略提供了新的理论依据。

　　

肠道黏膜的功能组织

哺乳动物肠道黏膜由多层组织构成，包括外部肌层、肠神经系统、结缔组织和上皮组织。肠上皮承担食物消化、营养吸收和屏障防御功能，其细胞由多能肠道干细胞（ISCs）持续更新，正常更替周期为3-5天。上皮组织分为分化区（小肠绒毛或结肠平坦表面）和增殖区（隐窝基部），ISCs位于隐窝底部。除上皮层外，黏膜还包含多种间充质来源的成纤维细胞，这些细胞通过分泌特定生长因子和趋化因子主动参与上皮稳态维持。最新单细胞转录组研究揭示了成纤维细胞的高度异质性，其特定标记物表达对ISC活性维持至关重要，现被视为ISC微环境的核心组成成分。

正常结肠与癌症中的成纤维细胞群体异质性

结肠基质包含五种主要基质细胞群体，具有结构和功能双重作用：

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  Telocytes（端细胞）：又称上皮下肌成纤维细胞（SEMF），直接位于上皮屏障下方，具有长达数百微米的胞质突触（端足）。其沿隐窝顶端至底部分布，顶端密度最高，表达PDGFRα、VIM、GLI1、FOXL1和PDPN等标记物。FOXL1⁺端细胞通过分泌BMPs促进上皮分化，并通过WNT信号调控隐窝结构完整性。
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  PDGFRα^low成纤维细胞：位于隐窝中部，具有高度可塑性，表达VIM、GLI1、CD34和PDPN。其通过形成WNT和BMP梯度信号支持隐窝功能，并表达WNT2B、GREM1和RSPO3等因子维持小肠类器官生长。
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  Trophocytes（滋养细胞）：位于隐窝底部近ISC处，罕见但关键，表达CD81、CD34、ACKR4和GREM1。通过向隐窝基部发送抑制性BMP信号调控ISC活性，并在上皮损伤后促进修复。
  此外，肌细胞、周细胞和内皮细胞分别通过ACTA2/MYH11/DES和PECAM/LYVE-1/RGS4等标记物参与肠道蠕动和血管稳定。

上皮-基质局部信号传导

正常成纤维细胞通过分泌ECM蛋白和ISC微环境信号（WNT、BMP、EGF、NOTCH）调控上皮稳态。激活的成纤维细胞在损伤修复中通过PGE₂-PTGER4-YAP通路促进LGR5⁺ ISC再生，或通过RSPO3和IGF信号恢复稳态。辐射损伤中FGF2过表达增强ISC存活。在炎症性肠病（IBD）中，成纤维细胞JAK/STAT通路表观遗传改变导致IL-6、TNFα、IL-1β等促炎因子分泌，而抗炎群体（CCL19/CCL21/TNFSF14/IL-33/PDPN⁺）缺失加剧病理进展。

CAFs在结肠癌起始与进展中的作用

肠成纤维细胞通过转化为癌症相关成纤维细胞（CAFs）参与腺瘤形成和CRC进展。CAFs具高度异质性，可分为：

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  myCAFs：高表达ACTA2，由TGFβ诱导分化；
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  iCAFs：低表达ACTA2但高表达细胞因子（IL-1/IL-6/IL-8/CXCLs），由IL-1β促进分化。
  单细胞转录组显示CRC中存在正常样成纤维细胞和CAFs，其分类与功能尚不明确。IL-1/JAK-STAT3与TGFβ/SMAD2/3通路分别诱导iCAF和myCAF形成。CMS4型CRC（占23%）以高基质细胞浸润和TGFβ激活为特征，显示ECM重塑、EMT和TGFB通路相关基因过表达。小鼠模型中Tgfb/Bmp基因改变通过扩大ISC区室和阻断分化诱导肿瘤发生。人类CRC数据集显示BMP2抑制剂GREM1高表达与不良预后相关。成纤维细胞基因（Foxf2、Ikkβ、Tpl2）突变或缺失增强肿瘤形成，COX2⁺成纤维细胞可直接启动腺瘤，HGF/MET和WNT信号重塑微环境促进瘤变。

TH介导的基质-上皮信号传导

两栖动物变态过程中的肠道发育

甲状腺激素（T3/T4）通过核受体TRs调控基因转录，在蝌蚪肠重塑中起核心作用：低TH时肠道为简单管状结构，TH升高后幼虫上皮细胞凋亡，前体ISC（pre-ISCs）去分化为ISC并形成簇状结构，最终分化为成人上皮并形成肠褶。TH通过间充质细胞诱导成人上皮和ISC形成，TRα和TRβ通过调控细胞周期、凋亡和ECM重塑（如激活金属蛋白酶）精细调节该过程。SHH、BMP4、WNT、NOTCH和Hippo等通路均受TH调控：

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  SHH在上皮中表达，通过Patched/Smoothened/GLI激活间质信号；
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  T3刺激间质诱导Bmp4表达，信号传导至上皮受体；
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  WNT5a/ROR2、sFRP2/FZD和透明质酸/CD44信号必需于幼虫上皮去分化；
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  YAP1（Hippo效应器）在ISC和结缔组织中被TH瞬时上调，与CD44共定位提示其作为WNT靶基因；
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  NOTCH通路中Notch1、Hairy1、Dll1、Jag1等基因被TH上调，分布差异表明其在发育和成人肠上皮中的特定功能。
  最新研究显示TH通过上皮来源的SHH信号间接上调成纤维细胞Foxl1，证明上皮与FOXL1⁺微环境细胞的信号交换对ISC出现至关重要。

小鼠肠道发育与稳态

TRα1核受体通过WNT、NOTCH、BMP/TGFβ通路调控隐窝细胞增殖/分化平衡。类器官培养证实LGR5⁺ ISC在基质衍生因子（EGF、RSPO1、Noggin）和激素（含T3）支持下形成多芽类器官。TRα1表达改变（KO或显性阴性突变）导致隐窝/绒毛尺寸减小和肠区长度变化，ISC活性显著受损。Thra1^PV/+小鼠（显性阴性突变）出现肠肌纤维缺陷和Cajal间质细胞（ICC）c-KIT信号减弱，导致钙调蛋白、肌球蛋白轻链激酶和磷酸化肌球蛋白轻链等收缩调节因子降低，平滑肌收缩力下降。

人类肠道生理与RTH-α综合征

T3水平异常与人类肠道功能障碍（如便秘和IBD）相关。TRα1突变患者表现为生长迟缓、骨发育延迟、贫血和便秘，与小鼠模型表型一致。首例TRα1突变在7月龄断奶后出现急性便秘的儿童中发现，提示TRα1突变可能在肠道成熟期（尤其是T3水平高的围产期）引起缺陷。平滑肌收缩相关基因表达丢失或降低可能导致便秘。

肠道癌症：从小鼠到人类

实验与临床证据

THs在肠道肿瘤中显示促瘤效应：TRα1过表达（vil-TRa1小鼠）诱导增生性隐窝和前瘤病变，在Apc突变模型（vil-TRa1/Apc^+/1638N）中加速肿瘤进程和侵袭性肿瘤形成；反之TRα1缺失（TRa^0/0/Apc^+/1638N）显著降低肿瘤发生率。人类CRC中THRA基因上调与WNT活性和CMS亚型相关。脱碘酶（DIOs）调控局部TH可用性：

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  Dio2在肿瘤基质细胞高表达，其缺失或化学诱导甲减抑制肿瘤生长和血管生成；
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  Dio3在CRC患者中高表达，其功能缺失通过下调WNT和增强BMP通路促进分化并导致化疗耐药。
  Dio3表达于上皮/癌细胞，Dio2表达于基质细胞（含CAFs），提示不同细胞类型脱碘酶的指令性交叉对话在肿瘤生物学中的关键作用。

TH/TR对ISC和CSC的影响

巨噬细胞和间充质衍生物贡献于ISC微环境和CRC肿瘤微环境。THs通过调控TREM2（免疫抑制蛋白）证实其免疫调节功能，可能降低抗肿瘤生理反应。TH/TRα1通过WNT/β-catenin等通路影响肠肿瘤生物学，可能通过维持CSC微环境促进肿瘤生长。人结肠肿瘤球体中使用T3处理或上调TRα1诱导FOLFIRI化疗耐药表型（非FOLFOX），通过刺激药物外排转运蛋白降低疗效。

人类癌症生物学与TH水平的复杂关联

流行病学研究显示甲亢（低TSH和高THs）与癌症（包括CRC）相关，但甲状腺剥夺或补充治疗的研究结果矛盾。化疗诱导甲减状态与更高存活率（含无瘤存活）正相关。非经典TH作用通过整合素αvβ3（表达于肿瘤细胞、增殖内皮细胞和肿瘤基质相关细胞）调控肿瘤生物学，T4类似物四碘甲腺乙酸（tetrac）在CRC细胞系中阻断T4促血管生成作用，提示新的治疗途径。

结论与展望

本综述强调了TH信号在肠道病理生理中的重要性，基质细胞作为关键靶细胞的作用。两栖动物模型详细描述了TH驱动上皮/基质互作的细胞分子机制，哺乳动物中类似调控（WNT/BMP/TGFβ配体调节）亦存在。RTH-α患者间充质衍生物改变损害结肠功能，恢复正确交叉对话可能成为有效治疗干预。THRA基因在CRC患者（尤其CMS亚型）中频繁上调，肿瘤和基质细胞中TRα1表达升高提示其临床相关性。正常基质细胞与CAF在TH/TRα1信号中的关系尚不明确，推测TRα1改变可能影响化疗反应。更好定义交叉对话及涉及因子对特异性靶向治疗至关重要。