综述：利用铁死亡改造胶质母细胞瘤治疗并克服治疗抵抗

本综述系统阐述了铁死亡（Ferroptosis）这一铁依赖性、脂质过氧化驱动的细胞死亡形式在克服胶质母细胞瘤（GBM）治疗抵抗中的核心作用。文章深入探讨了GBM利用铁代谢（如IREB2、FTH1）、脂质代谢（如ACSL4、ALOXs）及抗氧化系统（如GPX4、xCT）逃逸铁死亡的机制，并揭示了靶向这些通路（如使用GPX4抑制剂、纳米铁递送系统）可有效清除耐药细胞（包括胶质瘤干细胞，GSCs）。尤为重要的是，综述强调了铁死亡不仅能直接杀伤肿瘤，还能通过释放DAMPs和ROS，重塑免疫抑制性肿瘤微环境（TME），激活CD8+ T细胞并诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向M1表型极化，从而与化疗（如TMZ）、放疗及免疫治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂）产生协同效应，为GBM的联合治疗提供了崭新策略。

　　

胶质母细胞瘤铁死亡的生物学背景

铁死亡是一种铁依赖性的、由脂质过氧化驱动的调节性细胞死亡形式，已成为胶质母细胞瘤（GBM）中的一个关键脆弱点。活性氧（ROS）在肿瘤进展和抑制中扮演双重角色。在中等水平时，ROS支持包括增殖、血管生成和 therapy resistance 在内的肿瘤发生过程。然而，过量的ROS积累可引发铁死亡，从而使肿瘤对治疗敏感。在GBM中，铁死亡与氧化还原稳态密切相关。升高的ROS水平会降低细胞内谷胱甘肽（GSH）并抑制GPX4（一个关键的铁死亡抑制因子）。此外，ROS介导的p53激活会抑制SLC7A11的转录，损害通过系统Xc_C^-的胱氨酸摄取，并进一步削弱GPX4活性。

线粒体通过氧化代谢对铁死亡有显著贡献。在胱氨酸剥夺或糖酵解抑制下，增强的氧化磷酸化会促进脂质过氧化物（LPO）的生成。来自线粒体复合物I和III的电子泄漏产生超氧阴离子， facilitate 多不饱和脂肪酸（PUFA）的氧化。这导致脂质氢过氧化物（LOOHs）的积累，驱动铁毒性细胞死亡。线粒体脂质代谢也产生脂质 peroxidation 的底物，而ROS诱导的线粒体膜和DNA损伤破坏了电子传递链（ETC）的完整性，放大了铁死亡信号。

此外，自噬通过ROS依赖的mTOR信号激活与铁死亡相交联。在氧化应激下，mTORC1抑制和mTORC2介导的AKT磷酸化通过Unc-51样激酶（ULK）和PI3KC3复合物激活增强自噬体形成。这促进了自噬依赖性铁死亡，在应激条件下进一步放大脂质过氧化。

在治疗上，铁死亡代表了一种有前景的策略来克服GBM耐药。ROS诱导剂选择性升高肿瘤细胞中的氧化应激，使GPX4和系统Xc_C^-等抗氧化防御系统失效。这导致化学敏感性增强和肿瘤细胞优先清除，为靶向治疗抵抗性GSCs同时 spare 正常脑组织提供了一种可行方法。

铁死亡：一种非凋亡性细胞死亡途径

铁死亡提供了一种消除 therapy-resistant 胶质母细胞瘤细胞的新策略。与经常在GBM中通过p53突变、抗凋亡蛋白（BCL-2, MCL-1）上调或增强的DNA修复机制被绕过的凋亡不同，铁死亡通过诱导不依赖于 caspase 激活的氧化性膜损伤来规避这些耐药途径。当膜磷脂中的多不饱和脂肪酸（PUFA）由于芬顿反应产生活性氧（ROS）而发生 peroxidation 时，这一过程就会发生。抗氧化系统（如GPX4和FSP1）无法解毒脂质过氧化物（LPOs），导致不可逆的膜损伤和细胞死亡。在GBM中，铁死亡呈现出一个独特的脆弱性，因为肿瘤细胞表现出铁成瘾（ferroaddiction），即对铁（Fe²⁺）的代谢功能依赖增加，但同时部署保护机制以逃避铁毒性细胞死亡。通过调节铁代谢和脂质过氧化通路靶向这些脆弱性，提供了一个有前景的治疗途径。

除了其绕过凋亡抵抗的能力外，铁死亡相较于其他细胞死亡途径（如坏死性凋亡和细胞焦亡）具有额外优势，后者分别依赖于受体相互作用蛋白激酶（RIPKs）或炎症小体激活来触发细胞死亡。GBM的免疫抑制性肿瘤微环境（TME）限制了这些途径的有效性，而铁死亡通过直接诱导氧化应激介导的细胞 destruction 来规避免疫调节。这使其在免疫逃避性肿瘤中成为一种有效的替代方案。此外，GBM对脂质代谢的依赖性创造了一个独特的治疗窗口，因为可以靶向脂质过氧化调节因子如ACSL4和ALOXs来增强铁死亡敏感性。通过利用脂质过氧化和铁代谢失调，铁死亡提供了一种在最小化依赖免疫系统激活的同时，消除 therapy-resistant 胶质母细胞瘤细胞的机制。

胶质母细胞瘤中的铁代谢与铁死亡抵抗

铁代谢在铁死亡敏感性中起着关键作用。胶质母细胞瘤细胞依赖铁成瘾（ferroaddiction）来驱动代谢适应并加速肿瘤进展。不稳定铁池（LIP）中过量的Fe²⁺参与芬顿反应，产生羟基自由基（·OH），从而引发脂质过氧化和铁死亡。然而，GBM通过严格调节铁摄取、储存和 export 来 counteract 铁死亡。

铁稳态主要受铁调节蛋白（IRPs）、铁蛋白自噬（ferritinophagy）和铁转运系统调节。铁反应元件结合蛋白2（IREB2）通过增加铁可用性来增强铁死亡，而核受体共激活因子4（NCOA4）介导的铁蛋白自噬释放储存的Fe²⁺，放大了铁死亡应激。相反，GBM细胞利用这些通路来维持铁平衡，同时防止毒性积累。铁蛋白重链1（FTH1）和铁蛋白轻链（FTL）的过表达稳定了铁储存，限制了可用于铁死亡的游离Fe²⁺。此外，GBM细胞通过SLC40A1增强铁输出，并通过Fe-S簇生物合成蛋白（如NFS1和frataxin）缓冲线粒体铁，减轻氧化应激。

GBM特异性适应包括COPI外壳复合物亚基zeta 1（COPZ1）的失调，它调节COPZ1/NCOA4/FTH1轴以稳定铁蛋白并抑制铁死亡。在GBM细胞系（U87MG, U251, P3）中敲低COPZ1会诱导铁蛋白自噬，上调NCOA4，并激活自噬相关蛋白ATG7，导致过量Fe²⁺释放、ROS积累和铁毒性细胞死亡。此外，前列腺六跨膜上皮抗原（STEAP）家族有助于GBM中的铁稳态。虽然STEAP3被上调以增强Fe³⁺到Fe²⁺的还原，但STEAP2的下调与铁死亡敏感性降低相关。基因本体（GO）分析将STEAP蛋白与免疫调节和细胞周期控制联系起来，强化了它们在肿瘤进展中的作用。

脂质过氧化：胶质母细胞瘤的治疗脆弱性

脂质过氧化是铁死亡的核心驱动因素，导致氧化性膜损伤和细胞死亡。在GBM中，铁死亡易感性由整合到磷脂中的多不饱和脂肪酸（PUFAs）决定，这些脂肪酸易于氧化。ACSL4和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（LPCAT3）促进PUFA掺入膜磷脂中，而脂氧合酶（LOXs），如ALOX5和ALOX15，催化脂质氢过氧化物（LOOHs）的形成，触发铁死亡。然而，GBM细胞通过主动抑制脂质过氧化的适应性代谢改变来产生抵抗。

一个关键的抵抗机制是ACSL4的下调，它限制了PUFA掺入膜磷脂，限制了过氧化和铁死亡脆弱性。ACSL4缺陷的GBM细胞表现出较低的铁死亡敏感性，而其过表达则增强脂质过氧化，导致铁毒性细胞死亡。此外，GBM细胞上调GPX4，这是中和LPOs、防止膜破裂的核心铁死亡抑制因子。其他脂质修复机制，包括ALOX15和脂肪酸去饱和酶（FADS2）的表达增加，通过改变磷脂组成和减少易过氧化的PUFAs，进一步促进铁死亡逃逸。

微小RNA（miRNAs）和脂质代谢相关基因也影响GBM中的铁死亡抵抗。miR-670-3p抑制ACSL4，限制LPO形成并降低TMZ疗效。类似地，miR-18a靶向ALOXE3，减少脂质氧化并促进GBM细胞存活。相反，恢复ACSL4或抑制miR-670-3p可增强铁死亡敏感性，提出了改善GBM治疗反应的潜在策略。除了miRNAs，脂质相关基因如CYP2E1、鼠双微体2（MDM2）和鼠双微体4（MDMX）进一步调节铁死亡敏感性。CYP2E1通过增加ROS产生来放大脂质过氧化，而其下调与不良预后和肿瘤进展相关。MDM2和MDMX通过 peroxisome proliferator-activated receptor-alpha（PPARa）和FSP1（其还原CoQ10以对抗脂质过氧化）调节脂质代谢，以p53非依赖性机制影响铁死亡。

胱氨酸转运体（xCT）：胶质母细胞瘤铁死亡抵抗的关键调节因子

胱氨酸/谷氨酸逆向转运体系统xCT（SLC7A11/SLC3A2）是胶质母细胞瘤铁死亡敏感性的关键调节因子。由于铁死亡由脂质过氧化和氧化应激驱动，xCT通过维持细胞内胱氨酸水平来维持GBM存活，胱氨酸是合成关键抗氧化剂谷胱甘肽（GSH）的前体，可减轻ROS诱导的脂质过氧化。xCT的过表达是GBM的一个标志，有助于治疗抵抗、肿瘤进展和患者不良预后。通过实现代谢可塑性，GBM细胞利用xCT来承受氧化应激、营养剥夺和高细胞密度条件。虽然xCT介导的胱氨酸摄取增强GSH产生并防止铁毒性细胞死亡，但矛盾的是，在葡萄糖剥夺条件下，过度的xCT活性可能导致氧化应激和细胞毒性。

xCT在GBM中的调节是高度动态的。研究表明，在高细胞密度下，mTOR失活和SLC7A11的溶酶体降解改善了GBM细胞在代谢应激下的存活，而表皮生长因子（EGF）信号通过xCT过度激活矛盾地促进铁死亡。此外，xCT活性超越了代谢调节，影响GBM TME中的免疫抑制。xCT释放的过量谷氨酸促进调节性T细胞（Treg）激活，强化了GBM的免疫抑制 landscape。这表明xCT调节可以增强抗肿瘤免疫力，同时增加铁死亡敏感性，将其定位为一个双重用途的治疗靶点。

临床上，高xCT表达与不良预后相关，当xCT上调时，GBM患者表现出较短的无进展生存期和总生存期。p53负向调节xCT表达，并且p53的重新激活已被证明可抑制xCT活性，增强铁死亡敏感性，并抑制肿瘤生长。此外，xCT支持线粒体生物发生、ATP产生和ROS解毒，帮助GBM细胞逃避化疗、放疗和免疫治疗诱导的铁死亡。然而，其抑制减少了肿瘤侵袭、GSCs自我更新和进展，强化了其治疗潜力。

谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）：胶质母细胞瘤中铁死亡的守护者

无法从含PUFA的磷脂中消除LOOHs是铁死亡的一个决定性特征。GPX4是通过将LOOHs转化为其无毒的脂质醇形式来防止铁死亡的核心酶，从而维持膜完整性并减轻氧化损伤。GPX4活性严格依赖于GSH，这是一种中和ROS并抑制脂质过氧化的关键抗氧化剂。当GSH水平耗尽时，GPX4功能失调，允许脂质过氧化升级，导致铁毒性细胞死亡。值得注意的是，GBM细胞表现出高GPX4表达，使其固有地抵抗铁死亡，因为GPX4抑制与铁死亡敏感性增加相关。

替代性铁死亡调节通路

铁死亡超越了GPX4依赖的机制，包含了影响氧化应激、线粒体完整性和脂质代谢的替代通路。最新发现强调FSP1和DHODH是GBM铁死亡抵抗的关键调节因子，独立于GPX4运作。此外，调节通路如Keap1-Nrf2、Beclin-1（BECN1）和铁蛋白自噬（ferritinophagy）调节铁死亡动力学，提供了有前景的治疗靶点。

FSP1和DHODH：胶质母细胞瘤中独立的铁死亡调节因子

FSP1定位于质膜，通过将CoQ10转化为泛醇（CoQH2）（一种中和LPOs的抗氧化剂）来对抗铁死亡。这种保护机制通过减轻氧化损伤增强GBM存活。FSP1的药理抑制破坏了CoQ10再生，增加了脂质过氧化并使GBM细胞对铁死亡诱导剂敏感。相反，DHODH是一种参与嘧啶生物合成的线粒体酶，通过在线粒体内还原CoQ10来作为铁死亡调节因子运作，从而限制脂质过氧化。抑制DHODH，特别是使用Brequinar，已被证明可在GPX4低表达的GBM细胞中诱导铁死亡，并使GPX4高表达的细胞对铁死亡诱导剂敏感。DHODH的双重功能——既是嘧啶合成酶又是线粒体抗氧化剂——将其定位为GBM治疗中一个潜在的铁死亡靶点。

Keap1-Nrf2轴：胶质母细胞瘤中铁死亡的屏障

Keap1-Nrf2信号轴是抗氧化应激反应的关键调节因子，并通过增强细胞抗氧化防御作为GBM铁死亡抵抗的主要决定因素。在生理条件下，该通路有助于保护正常细胞并抑制肿瘤发生。响应氧化应激，Nrf2从Keap1解离并易位至细胞核，在那里它激活抗氧化反应元件（ARE）依赖性基因，这些基因参与GSH合成和LPO解毒。然而，这种保护机制在肿瘤发生过程中可能被利用；Nrf2的上调与促进肿瘤增殖以及耐药性有关。在GBM中，升高的Nrf2表达与不良预后和增强的铁死亡抵抗相关，部分通过直接上调SLC7A11实现。旨在克服Nrf2驱动的铁死亡抵抗的新兴治疗策略包括使用抑制剂如雷公藤内酯（triptolide）和鸦胆子素（brusatol），它们损害抗氧化防御并使异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变型胶质瘤对铁毒性细胞死亡敏感。此外，TMZ已被证明通过抑制Nrf2/血红素加氧酶-1（HO-1）信号通路来增强铁死亡，进一步破坏GBM氧化还原稳态。例如，TMZ与GSH合成抑制剂L-丁硫氨酸-亚砜亚胺（BSO）共同给药已被证明可显著增强TMZ诱导的DNA损伤。

BECN1：自噬与胶质母细胞瘤铁死亡之间的联系

BECN1，一个核心的自噬调节因子，在GBM进展和铁死亡调节中具有双重功能。BECN1直接抑制SLC7A11，抑制胱氨酸摄取并增加铁死亡敏感性。此外，AMPK介导的BECN1磷酸化放大了铁死亡信号，将其定位为铁死亡基础GBM治疗中的一个有前景的靶点。

SOCS1和p53：驱动铁死亡敏感性的肿瘤抑制因子

细胞因子信号抑制因子1（SOCS1）通过下调SLC7A11增强p53介导的铁死亡诱导，为GBM治疗提供了新的途径。SOCS1过表达也增加了GBM放射敏感性，表明其具有联合铁死亡诱导和放疗增强效应。p53在铁死亡调节中扮演情境依赖的角色。在其野生型形式下，p53抑制SLC7A11转录，限制胱氨酸摄取并使GBM细胞对铁死亡敏感。然而，突变型p53可以根据TME条件抑制或促进铁死亡。这些发现将p53操纵定位为基于铁死亡的GBM治疗策略。

非编码RNA作为胶质母细胞瘤铁死亡的调节因子

新兴证据强调了非编码RNA在调节GBM铁死亡敏感性和治疗抵抗中的作用。miR-670-3p和miR-18a已被证明分别调节ACSL4和ALOXE3，这是两个参与铁死亡诱导的关键酶。miR-670-3p抑制ACSL4，降低铁死亡敏感性并导致TMZ抵抗。类似地，miR-18a下调ALOXE3活性，损害铁死亡并促进GBM细胞存活，表明抑制miR-18a/ALOXE3轴可以增强铁死亡并改善治疗结果。相反，miR-29b通过抑制GPX7增强铁死亡，增加胶质瘤细胞对erastin诱导的铁死亡的敏感性。长链非编码RNA TMEM161B-AS1的过表达通过海绵吸附hsa-miR-27a-3p调节FANCD2和CD44，驱动恶性行为和TMZ抵抗，进一步突出了miRNAs在铁死亡调节中的复杂作用。除了miRNAs，LINC01564通过上调NFE2L2表达增强GBM中的铁死亡抵抗，这与TMZ抵抗相关。类似地，circ-TTBK2通过miR-761/ITGB8轴促进胶质瘤增殖和侵袭，同时抑制铁死亡。此外，通过海绵吸附miR-3938上调PDGFRA，促进GBM进展和铁死亡抵抗，强调了环状RNA作为新型铁死亡调节因子的潜力。

表观遗传学和肿瘤异质性调节铁死亡

表观遗传调节和肿瘤异质性显著影响胶质母细胞瘤细胞对铁死亡的易感性。染色质重塑因子，如HELLS，通过改变脂质代谢基因如SCD和FADS2的表达来抑制铁死亡，这些基因调节单不饱和脂肪酸（MUFA）合成以对抗脂质过氧化。MYC和缺氧诱导因子1-α（HIF-1α）驱动的HELLS缺氧调节进一步增强了GBM对氧化应激的适应能力，强化了铁死亡抵抗。类似地，组蛋白去甲基化酶KDM3B通过ATF4依赖性上调SLC7A11防止铁死亡。此外，表观遗传机制如H2B单泛素化促进SLC7A11表达，将铁死亡调节与泛素-蛋白酶体系统联系起来。用JQ1药理抑制BRD4通过下调GPX4、SLC7A11和SLC3A2同时促进铁蛋白自噬破坏了这些铁死亡抑制通路，突出了靶向染色质调节剂以增强GBM铁死亡敏感性的治疗潜力。

超越表观遗传调节，致癌信号通路有助于GBM中的铁死亡逃逸。EGFR突变，特别是EGFRvIII，通过调节脂质代谢和胱氨酸依赖性驱动肿瘤进展。EGFR突变型GBM细胞高度依赖胱氨酸摄取，使其在胱氨酸剥夺时易受铁死亡影响。EGFR抑制剂如吉非替尼（gefitinib）、厄洛替尼（erlotinib）和西妥昔单抗（cetuximab）已被证明可诱导铁死亡，强调了它们在进一步使这些肿瘤对铁死亡敏感方面的潜力。此外，GSCs通过升高的转铁蛋白受体（TFRC）表达、增加的铁摄入和铁蛋白过表达来维持铁死亡抵抗，这保护它们免受铁介导的氧化损伤。然而，铁蛋白降解是一个潜在的治疗脆弱性，因为siRNA介导的铁蛋白敲低损害了GSC存活。将铁死亡诱导剂与自噬调节剂（如羟氯喹和TMZ）相结合，可增强GSCs中的铁毒性细胞死亡，为克服GBM抵抗和靶向肿瘤最具韧性的细胞群体提供了一个有前景的策略。

总体而言，调节神经胶质瘤铁死亡的多样化调节机制为克服耐药性和增强TMZ和放疗等治疗的功效提供了多个治疗靶点。靶向调节铁死亡敏感性的关键蛋白和信号通路，如GPX4、FSP1、Nrf2等，代表了开发新型疗法以对抗胶质母细胞瘤的一个有前景的策略。

肿瘤微环境与铁死亡调节

铁死亡通过影响免疫细胞招募、极化和激活，在塑造肿瘤免疫微环境中扮演关键角色。与凋亡或坏死不同，铁毒性细胞死亡释放脂质过氧化衍生信号和损伤相关分子模式（DAMPs），从而调节免疫反应。在免疫抑制性的GBM中，铁死亡可以作为一种机制来对抗免疫逃逸，通过重编程TAMs和增强T细胞激活。然而，铁死亡与免疫调节之间的相互作用是复杂的，因为铁代谢和氧化应激在促进和抑制抗肿瘤免疫方面都扮演双重角色。

铁死亡与TAMs/巨噬细胞

TAMs是GBM TME的主要免疫组成部分，是铁死亡相关免疫反应的关键调节因子。这些巨噬细胞存在于一系列表型中，从具有抗肿瘤功能的促炎性M1样TAMs到促进肿瘤进展的免疫抑制性M2样TAMs。铁代谢关键影响巨噬细胞极化，铁过载有利于M1样极化，其特征是促炎细胞因子如IL-6、TNF-α和IL-1β的产生增加。相反，慢性铁积累可以促进M2样极化，支持免疫抑制环境。在铁死亡期间，铁和脂质过氧化物的释放触发TAM重编程，将其转向抗肿瘤的M1样表型。此外，铁毒性细胞释放高迁移率族蛋白B1（HMGB1），它通过晚期糖基化终末产物受体（AGER）增强巨噬细胞招募和炎症反应。氧化的磷脂与巨噬细胞TLR2受体的相互作用进一步放大了这种免疫刺激效应，增加了吞噬活性和肿瘤清除。相反，巨噬细胞与铁和脂质代谢密切相关，M1巨噬细胞比M2巨噬细胞更容易发生铁死亡。M1巨噬细胞表现出更高的铁储存基因（Hamp、FTH、FTL）表达，更低的铁转运蛋白（FPN）和IRP1/2水平，以及增加的ROS和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）活性。iNOS激活消耗GSH和GPX，导致脂质过氧化并促进铁死亡。靶向铁死亡诱导的巨噬细胞重编程为调节GBM免疫 landscape 提供了一个有前景的途径，减少免疫抑制并增强杀肿瘤活性。

铁循环与TAM代谢

铁代谢在塑造TAMs的功能状态中起着至关重要的作用，影响其抑制或促进抗肿瘤免疫的能力。在出血性肿瘤区域已识别出一个铁负载、促炎性TAMs（iTAMs）亚群，它们的存在与非小细胞肺癌中肿瘤负荷减少相关。这些富含铁的TAMs，当暴露于溶血性红细胞或氧化铁纳米颗粒时，会发生重编程，变成杀肿瘤的巨噬细胞，这一现象在体内通过显著减小肿瘤大小展示了治疗功效。这表明铁补充，特别是通过纳米颗粒介导的递送，可以作为一种策略将TAMs重编程为抗癌表型。

不同的TAM亚群对铁代谢表现出不同的反应，iTAMs表现出高铁含量和富含血红素及铁代谢相关基因。这些巨噬细胞，分为血管周围（pviTAM）和基质（stiTAM）亚型，促进血管生成和免疫抑制，促进肿瘤进展。转录调节因子Bach1抑制iTAM程序，而血红素暴露诱导其激活，突出了调节TAM功能的潜在靶点。在肝细胞癌中，肿瘤细胞通过上调TFRC与巨噬细胞竞争铁，将TAMs转向M2样表型，增强免疫抑制。TFRC表达升高与M2巨噬细胞浸润增加和更差的临床结果相关，强调了铁竞争作为肿瘤免疫逃逸关键机制的作用。鉴于这些发现，靶向TAMs中的铁代谢为调节巨噬细胞极化和增强铁死亡驱动的抗肿瘤免疫提供了一个有前景的方法。

铁死亡介导的CD8 T细胞激活和复兴

在GBM中，一个富含脂质、缺氧和免疫抑制的TME fosters CD8⁺ T细胞耗竭，其特征是高表达PD-1、TIM-3和LAG-3。铁死亡通过增强CD8⁺ T细胞介导的抗肿瘤免疫，在重塑免疫微环境中扮演多面角色。早期铁毒性肿瘤细胞释放HMGB1、ATP和钙网蛋白，这些驱动树突状细胞（DC）成熟和抗原呈递，促进强大的CD8⁺ T细胞启动和浸润。这种免疫刺激效应是时间调节的，早期铁毒性细胞表现出最大的免疫激活潜力。同时，铁死亡重编程TAMs，通过铁过载、ROS积累以及GPX4、NF-κB、xCT和TLR2信号调节，将其从免疫抑制性M2转变为促炎性M1表型，进一步放大CD8⁺ T细胞细胞毒性功能并增强免疫检查点封锁的功效。此外，髓源性抑制细胞（MDSCs）和肿瘤浸润中性粒细胞也对铁死亡敏感。通过铁死亡通路靶向清除它们减少了免疫抑制，促进了T细胞活性，并改善了检查点封锁反应。调节性T细胞（Tregs）通过上调GPX4抵抗铁死亡，但在GPX4抑制下变得脆弱，导致免疫抑制减少和CD8⁺ T细胞活性改善。

铁死亡还重塑了TME中的氧化还原平衡，耗竭免疫抑制性脂质并恢复T细胞中的线粒体代谢，从而增强氧化磷酸化和效应器功能。铁死亡驱动的炎症上调IL-12和I型干扰素，激活转录因子如STAT4和T-bet，表观遗传地重编程耗竭的CD8⁺ T细胞。并行地，铁死亡诱导的细胞外基质重塑促进了T细胞浸润，创造了更有利的免疫治疗 landscape。此外，铁毒性ROS和脂质过氧化物影响非免疫基质元素，破坏星形胶质细胞代谢，损害谷氨酸稳态，并削弱血脑屏障（BBB），从而增强免疫细胞运输并重塑TME。

铁死亡诱导的纳米治疗剂，包括聚合物基纳米颗粒、金属离子复合物以及与放疗或光动力治疗的联合方案，通过诱导氧化应激、脂质过氧化和谷胱甘肽耗竭进一步增强肿瘤清除。这些药剂不仅直接杀死肿瘤细胞，还通过促进M1巨噬细胞极化、抑制免疫抑制介质（PD-L1、IDO-1、TGF-β）和 foster 持久的CD8 T细胞反应来重塑TME。铁死亡诱导剂与PD-1封锁相结合，扩大了TCF1⁺ stem-like 祖细胞CD8⁺ T细胞群体，这对持久的抗肿瘤反应至关重要。值得注意的是，载有miR-21-3p的金纳米颗粒等纳米载体通过破坏氧化还原平衡并使肿瘤对铁死亡敏感，与免疫检查点抑制剂产生协同作用。类似地，抑制硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）、放疗和纳米聚合物触发的铁死亡激活免疫原性通路并增强T细胞浸润，为胶质母细胞瘤免疫治疗提供了有效的组合策略。

总的来说，这些见解强调了铁死亡作为一种有效的免疫催化剂，能够逆转T细胞耗竭并