综述：从机制到标志物：细胞焦亡在革新甲状腺癌治疗中的作用

本综述系统探讨了细胞焦亡（pyroptosis）在甲状腺癌（TC）中的双重作用机制及其治疗潜力。文章重点阐述了焦亡通过炎症小体（inflammasome）、半胱天冬酶（caspase）和Gasdermin家族蛋白（如GSDMD、GSDME）等关键分子，在肿瘤抑制与促进中的复杂角色，并揭示了其与BRAF、PI3K-AKT等信号通路的交互作用。作者总结了靶向焦亡的药物（如ibuprofen、Dabrafenib-Trametinib）及生物标志物（如CASP6、GSDMB）的研究进展，为开发甲状腺癌新型治疗策略提供了重要见解。

　　

引言

甲状腺癌（Thyroid Cancer, TC）是全球最常见的内分泌恶性肿瘤，其发病率在过去几十年中持续上升，尤其以乳头状甲状腺癌（Papillary Thyroid Cancer, PTC）为主。尽管大多数甲状腺癌患者预后良好，但部分亚型如未分化甲状腺癌（Anaplastic Thyroid Carcinoma, ATC）具有高度侵袭性，生存率极低。当前治疗手段包括手术切除、放射性碘治疗、靶向治疗和免疫治疗，然而复发和耐药性问题仍亟待解决。细胞焦亡（pyroptosis）作为一种程序性细胞死亡形式，因其在肿瘤发生与发展中的双重作用而备受关注。本综述系统总结了细胞焦亡在甲状腺癌中的机制、治疗靶点及预后标志物作用，为开发新型治疗策略提供理论基础。

细胞焦亡的机制

细胞焦亡是一种炎症性程序性细胞死亡，其特征是细胞膜孔洞形成、膜破裂、细胞肿胀及细胞内容物释放。释放的因子如白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-18（IL-18）可放大炎症效应并激活免疫反应。细胞焦亡主要通过以下四种信号通路介导：

1. 1.
   经典炎症小体通路（caspase-1依赖性）：由模式识别受体（PRRs）如NLRP3识别病原体相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs）后，激活caspase-1，进而切割Gasdermin D（GSDMD）并释放IL-1β和IL-18，诱发焦亡。
   
2. 2.
   非经典通路（caspase-4/5/11依赖性）：由脂多糖（LPS）直接激活caspase-4/5/11，切割GSDMD并诱导钾离子外流，进而激活NLRP3炎症小体。
3. 3.
   凋亡caspase介导通路（caspase-3/8依赖性）：caspase-3激活后可切割Gasdermin E（GSDME），其N端片段在细胞膜上形成孔洞，导致焦亡。caspase-8亦可直接切割GSDMD或GSDME，或通过激活caspase-3间接诱导焦亡。
4. 4.
   颗粒酶介导通通路：细胞毒性淋巴细胞释放的颗粒酶A（granzyme A）切割GSDMB，颗粒酶B（granzyme B）直接切割GSDME或通过激活caspase-3诱导焦亡。

细胞焦亡在甲状腺癌中的作用

细胞焦亡在甲状腺癌中扮演双重角色：一方面，其释放的炎症因子可能促进肿瘤生长和转移；另一方面，焦亡可直接杀死肿瘤细胞并激活免疫反应，从而抑制肿瘤。关键分子包括：

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  IL-1β：作为焦亡下游效应因子，IL-1β在甲状腺癌中既可能促进肿瘤生长，也可能诱导生长停滞和分化。其血清水平与PTC预后相关。
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  Caspase-1：通过激活GSDMD促进焦亡，在甲状腺癌中主要发挥抑癌作用。例如，TRAIL可通过caspase-1诱导甲状腺癌细胞焦亡。
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  HMGB1：作为焦亡调节因子，HMGB1表达水平与甲状腺癌淋巴结转移和侵袭性相关。BRAF突变可能通过MAPK信号通路下调HMGB1表达。
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  GSDME：caspase-3切割GSDME后诱导焦亡，在甲状腺癌治疗中具有重要意义。多种药物（如apatinib、melittin、Alantolactone）通过激活GSDME依赖的焦亡发挥治疗作用。

靶向细胞焦亡的治疗策略

针对细胞焦亡的药物治疗为甲状腺癌提供了新方向：

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  Ibuprofen：通过激活ASC和NLRP3炎症小体，诱导GSDMD依赖的焦亡，抑制甲状腺肿瘤生长。
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  Dabrafenib-Trametinib（D-T）：针对BRAF突变的联合疗法，通过激活caspase-3和GSDME切割诱导焦亡，显著改善患者生存率。
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  Ruxolitinib：作为JAK抑制剂，通过下调DRP1表达和激活caspase-3/GSDME通路诱导焦亡，抑制甲状腺癌进展。
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  Alantolactone（ATL）：通过增加线粒体ROS活性，激活caspase-3通路，诱导GSDME依赖的焦亡和凋亡。
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  Carboplatin：低剂量即可诱导caspase-3/8/12依赖的焦亡，增强化疗敏感性。
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  PD-1/PD-L1抑制剂：通过上调GSDMC表达并激活caspase-8，诱导焦亡，改善免疫治疗反应。

细胞焦亡相关预后标志物

细胞焦亡相关基因与甲状腺癌预后密切相关：

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  CASP6：高表达与淋巴结转移和肿瘤分期相关，预示不良预后。
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  GSDMB：高表达与肿瘤转移和不良预后相关。
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  IL-18：高表达与较长无病生存期相关，可能抑制肿瘤生长。
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  PYCARD（ASC）：上调与不良预后相关，可能通过炎症小体激活促进肿瘤进展。
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  Siglec-15：高表达抑制焦亡并促进免疫逃逸，与不良预后相关。
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  PRKACA：mRNA表达水平在PTC中显著升高，可作为早期诊断标志物。

结论与展望

细胞焦亡在甲状腺癌中的作用复杂而双重，既可能促进肿瘤发生，也可能通过免疫激活抑制肿瘤。靶向焦亡通路的关键分子（如GSDME、caspase-1）和信号通路（如MAPK、PI3K-AKT）为甲状腺癌治疗提供了新策略。然而，当前研究仍存在局限性，如GSDMD调控机制不明、BRAF突变患者治疗受限等。未来研究需深入探索焦亡的上下游信号网络，开发精准治疗策略，并验证焦亡相关基因的预后价值，以推动甲状腺癌临床管理的革新。