综述：端粒长度和端粒酶活性在加速细胞衰老与重度抑郁症中的作用：一项系统性综述

本综述系统评估了过去15年间30项研究，揭示重度抑郁症（MDD）与加速细胞衰老间的显著关联。证据表明MDD患者（尤其慢性/重症个体）普遍存在白细胞端粒缩短（TL）及端粒酶活性（TA）升高现象，提示应激相关氧化损伤与炎症机制（如皮质醇、mtDNAcn）。海马区TL缩短与抑郁病理及抗抑郁治疗反应密切相关，而TA动态可能成为治疗靶点。研究同时探讨了脑区特异性衰老（如少突胶质细胞）及多重生物标志物（hTERT、cf-mtDNA）的临床价值，为MDD的诊断干预提供了新视角。

　　

引言

重度抑郁症（MDD）是全球精神疾病负担的重要贡献者，约300万人受影响，且COVID-19大流行后病例数呈指数级增长。MDD患者平均寿命较健康人群缩短十年，凸显其与加速生物学衰老的潜在关联。近年研究聚焦细胞生物学与精神健康的交互作用，端粒（染色体末端保护结构）和端粒酶（其维护酶）作为细胞衰老标志物和MDD治疗靶点备受关注。端粒由重复DNA序列构成，维持基因组稳定性；端粒酶通过抵消细胞分裂中的自然损耗而保护染色体完整性。传统认为端粒缩短与衰老及年龄相关疾病（如炎症、高皮质醇、氧化应激）相关，因此端粒长度（TL）和端粒酶活性（TA）成为衰老及其病理状态的生物标志物。

方法

本综述遵循PRISMA 2020标准，检索PubMed和OVID数据库，采用“端粒”“端粒酶”“重度抑郁症”等关键词筛选过去15年研究。纳入2009年后19-65岁单相MDD患者的人体研究，重点分析TL/TA变化及其他细胞衰老标志物。最终纳入30项研究，其中25项聚焦TL，5项聚焦TA，3项涉及人脑组织分析。

结果

端粒长度与端粒酶活性在MDD中的改变

多数研究显示MDD患者TL较健康对照缩短，尤其在慢性或重症患者中（通过病程、发作次数及抑郁严重度评估如HAM-D、BDI）。11项研究发现MDD患者白细胞TL显著缩短；4项研究证实TL缩短与抑郁症状严重度负相关。一研究虽未发现基线TL差异，但观察到MDD患者两年内TL缩短加速。TA方面，所有5项研究均报告MDD患者TA升高，且与抗抑郁治疗反应相关。然而，7项研究未发现TL/TA显著组间差异，可能与年龄、性别、MDD持续时间、代谢综合征、心血管病、精神共病（如焦虑、不良童年经历）等因素有关。方法学差异（如设置、设计、样本量、组织来源、测量技术）亦导致结果异质性。TL/TA测量主要采用定量聚合酶链反应（qPCR）和定量荧光原位杂交（qFISH），外周血白细胞是最常见样本来源。

证据支持

多项研究证实抑郁与外周细胞（白细胞、外周血单核细胞PBMCs、唾液细胞）端粒损耗相关。Ochi等发现青少年MDD患者TL减少且线粒体DNA拷贝数（mtDNAcn）增加，尤其伴急性严重自杀意念/行为者；TL缩短与抑郁严重度及共病焦虑显著相关。Da Silva等报道MDD患者白细胞TL缩短，且SSRI治疗24周后TA随症状改善显著上升。Huang等发现MDD患者TL缩短与低教育水平、低就业率、吸烟、代谢综合征（MetS）等因素交互作用；低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平与TL缩短在MDD组有显著交互效应。Pisanu等发现外周血白细胞TL缩短，但与发病年龄、病程、抑郁发作次数、自杀史或抗抑郁反应无显著相关。Vance等的纵向研究显示基线MDD患者两年内TL缩短更快。Karabatsiakis和Hartmann均发现单相抑郁患者TL缩短，且与症状严重度无关。4项研究揭示抑郁严重度与TL负相关：AlAhwal证明结直肠癌患者抑郁症状越重TL越短；Verhoeven和Whisman分别发现10年内抑郁症状高者TL更短（男性唾液TL显著）；Révész报告TL缩短与症状严重度及当前精神病诊断相关。

TA研究显示MDD患者基线TA升高。Walia发现PBMCs中TA升高且与抑郁严重度正相关；抗抑郁无反应者基线TA高于反应者。Wolkowitz等报道TA升高与海马体积正相关（未用药者），提示神经保护效应。da Silva证实SSRI治疗後TA升高。Walia进一步发现治疗反应者基线TA较低且治疗期间TA变化更大，表明TA可作为药理干预靶点。

负面结果报告

8项研究未发现抑郁与TL/TA显著关联。Simon发现男性MDD患者TA升高但TL无差异；Teysier发现MDD患者皮质TL无缩短（即使长期复发、精神病特征或自杀行为）；Wolkowitz指出TL与终生抑郁暴露和氧化应激负相关但非内在缩短；Ryan等发现TL与情绪评分或电休克治疗（ECT）反应无关；Hoen、Shaffer和Wignall均未报告TL显著差异；Needham提示药物治疗的MD可能与TL缩短相关（反映疾病严重性）。

讨论

结果与2015年Lindqvist等综述一致，提示MDD（尤其长期/重症）与TL缩短及PBMCs基础TA相关，但效应量小、方法学差异及样本量小阻碍明确结论。新研究强化TL缩短在MDD中的一致性（如Ochi、da Silva、Huang等）。剂量反应关系证据（如Vance、Verhoeven、Whisman）表明MDD可能加速TL损耗，但TL缩短也可能先于精神病发作或是其风险因素（如家族史、不良童年经历）。焦虑因生理超兴奋可能比MDD更显著预测TL变化，体现病理生理差异。多系统韧性（低情绪抑制、强社会连接、高体力活动、良好睡眠）可缓解抑郁对细胞衰老的负面影响，通过打断生理应激通路实现。

剂量反应关系并不完全一致：Verhoeven和Wolkowitz发现抑郁严重度/持续时间与LTL负相关，但Hartmann未发现；Garcia-Rizo发现从未用药首发患者端粒含量下降，质疑缩短时机。抑郁严重度与TL关系存在冲突：da Silva显示症状改善后TL增加，Pisanu未发现关联，而Ochi和Verhoeven证实与严重度、持续时间、共病焦虑、自杀相关。Karabatsiakis提示缓解期TL可能延长，体现可逆性。

TA可能通过抵消端粒缩短发挥有益作用：基线TA较低且治疗中升高者抗抑郁反应更好。但机制未明——TA升高可能是对端粒缩短的代偿反应，或反映更重病理。TERT受应激影响并参与MDD进展及治疗反应。

矛盾结果源于样本特征（大小、性别、年龄、共病）、测量技术及混杂因素（如AlAhwal发现高教育水平与TL缩短相关（责任压力），Karabatsiakis未评估BMI/生活方式/心血管健康，Hartmann未控制性别/种族/吸烟/社会经济状态，Hoen提出心脏病严重度混淆，Garcia-Rizo样本小）。女性比例稍高，但多数研究控制年龄/性别后仍存混合结果（如Whisman发现男性唾液TL关联显著，Verhoeven发现年龄/性别调节效应）。

MDD中细胞衰老的其他生物标志物

线粒体DNA（mtDNA）生物标志物与MDD关联结果混合：Lindqvist发现细胞游离mtDNA（cf-mtDNA）在MDD（尤其SSRI无反应者）中升高，Verhoeven未发现10年内抑郁症状与mtDNAcn的个体间/内关联。Ochi报告青少年MDD者TL减少且mtDNAcn增加。差异可能源于研究设计、样本特征和测量技术。

端粒长度作为诊断工具或MDD效应？

证据支持TL缩短既是MDD潜在生物标志物又是其后果。多数研究一致报告MDD者TL缩短，反映MDD病理下的生物学过程（如氧化应激、炎症）。TA改变（尤其抗抑郁治疗反应）进一步支持端粒动态参与疾病进展和治疗反应。Wolkowitz结论TL缩短是MDD效应而非 predisposing因素。但矛盾结果和方法学问题表明关系复杂——TL可能反映MDD生物学过程，但与抑郁严重度、某些社会人口学和代谢因子缺乏一致关联。

MDD中细胞衰老可逆吗？

证据提示细胞衰老（尤其TL动态）在某些条件下可逆，如MDD缓解和抗抑郁药使用（升高TA）。da Silva发现SSRI治疗24周后TA随症状改善增加；Karabatsiakis提示缓解期TL可能延长；Mamdani发现PBMCs中TA升高与海马体积正相关，体现代偿反应。但TL延长证据有限；需进一步研究TL改变可逆性及机制。线粒体DNA动态也可能参与，但证据不足。

脑细胞研究

三项人脑研究揭示MDD与端粒/端粒酶动态的复杂关系。Szebeni发现抑郁者白质少突胶质细胞端粒缩短，且端粒酶基因表达和抗氧化酶减少，表明细胞维护机制受损。Mamdani调查五脑区TL发现MDD患者海马TL显著减少1.8倍，与海马体积减小一致；基因表达异常（GPR37、HSPA2减少，PPARD、PPARG增加）提示脑区细胞衰老速率差异，海马最脆弱。Teyssier却未发现枕皮质细胞端粒缩短，表明中枢神经元端粒动态可能与外周细胞或其它脑细胞类型不同，且外周氧化状态（OGG1基因表达）对脑病理影响小。海马TL/TA可能影响神经元功能、结构变化和抑郁相关早衰；少突胶质细胞TL受抑郁影响，而抑郁机制可能涉及神经元-胶质细胞交互和可塑性破坏而非小胶质细胞/星形细胞TL/TA损伤。

结论

研究整体表明抑郁与端粒/端粒酶动态存在 nuanced关系，对病因和治疗有潜在意义。机制探索可为靶向干预细胞衰老过程提供新见解。抑郁的细胞衰老可能涉及全身多种细胞类型和系统的复杂交互。