PD-1与EGFR双通路阻断新辅助治疗局部晚期头颈鳞癌（neoCHANCE-1）：II期临床试验显示显著病理缓解与免疫激活

针对局部晚期头颈鳞癌（LA-HNSCC）标准治疗后高复发风险问题，本研究开展PD-1抑制剂替雷利珠单抗（tislelizumab）联合EGFR-TKI阿法替尼（afatinib）新辅助治疗的II期临床试验（neoCHANCE-1）。结果显示主要病理缓解率（MPR）达35%，病理完全缓解率（pCR）为17%，且安全性可控。该化疗-free方案为LA-HNSCC提供了新的治疗策略，并揭示了免疫微环境重塑机制。

　　

头颈鳞癌（HNSCC）是全球第七大常见恶性肿瘤，其中超过60%的患者确诊时已处于局部晚期阶段（LA-HNSCC）。尽管采用手术、放疗和化疗等标准治疗手段，患者仍面临高达40%的复发风险和不足50%的5年总生存率。传统新辅助化疗虽能一定程度缩小肿瘤，但对生存获益的改善有限，且毒性较大。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）在复发转移性头颈鳞癌治疗中取得突破，但在新辅助治疗阶段，PD-1单药治疗的病理缓解率仅为5.9%-8%，疗效不尽人意。因此，探索免疫联合治疗策略成为当前研究的热点。

表皮生长因子受体（EGFR）在超过80%的头颈鳞癌中过表达，与治疗抵抗和不良预后密切相关。临床前研究表明，EGFR信号通路异常激活可通过下调MHC I/II类分子、增加调节性T细胞（Tregs）活性、抑制细胞毒性T细胞（CTL）功能等机制介导免疫抑制。理论上，同时阻断PD-1和EGFR通路可能协同增强抗肿瘤免疫反应。然而，这一联合策略在新辅助治疗中的疗效和安全性尚缺乏证据。

为此，四川大学华西医院团队在《Nature Communications》发表了neoCHANCE-1研究结果。该II期临床试验旨在评估PD-1抑制剂替雷利珠单抗联合EGFR-TKI阿法替尼作为LA-HNSCC新辅助治疗的疗效和安全性，并深入探索相关生物标志物和免疫机制。

研究采用Simon两阶段设计，共纳入25例III-IVB期可手术LA-HNSCC患者。患者接受2周期替雷利珠单抗（200 mg，静脉注射，d1、d22）联合6周阿法替尼（30 mg，口服，每日一次）治疗后进行手术。主要终点为主要病理缓解率（MPR，即残留活性肿瘤细胞≤10%），次要终点包括病理完全缓解率（pCR）、客观缓解率（ORR）、安全性、无病生存（DFS）和总生存（OS）。研究同时采集肿瘤组织、外周血和唾液样本，采用多重免疫荧光（mIF）、质谱流式（CyTOF）、T细胞受体（TCR）测序、靶向测序和16S rRNA测序等多组学技术进行生物标志物分析。

患者特征

2022年9月至2023年12月，共25例患者接受新辅助治疗，其中92%（23例）最终接受手术。最常见原发部位为下咽（48%），56%患者为IVA期。88%患者有PD-L1表达数据，72%患者联合阳性评分（CPS）≥1。

病理缓解

23例手术患者中，8例（35%）达到MPR（预设终点），其中4例（17%）达到原发灶pCR。6例（26%）达到部分病理缓解（PPR），9例（39%）无病理缓解（NPR）。原发灶与淋巴结病理缓解存在不一致性，仅1例患者同时达到淋巴结pCR。

影像学缓解

25例患者中，12例（48%）达到部分缓解（PR），13例（52%）为疾病稳定（SD），无疾病进展（PD）。ORR为48%，疾病控制率（DCR）为100%。影像学缓解与病理缓解显著相关（p=0.002）。

生存结局

中位随访10个月时，80%患者无疾病生存。MPR与非MPR患者间DFS和OS无显著差异，可能与样本量小和随访时间短有关。

安全性

最常见≥3级不良事件为腹泻（5/25）、低钾血症（4/25）和皮疹（3/25）。1例患者发生3级免疫性肺炎导致手术延迟。无治疗相关死亡或手术并发症增加。

生物标志物分析

PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）与病理缓解无显著相关性。多重免疫荧光显示，治疗后肿瘤微环境中CD3⁺、CD8⁺和CD56⁺细胞显著增加（p<0.05），且MPR患者CD8⁺T细胞浸润更明显。三级淋巴结构（TLSs）在MPR患者中比例更高（p=0.015）。CyTOF分析发现治疗前外周血NK细胞比例与MPR正相关（p=0.01）。TCR测序显示MPR与非MPR患者优势克隆分布存在差异，但TCR多样性无显著变化。基因组分析未见EGFR驱动突变，常见突变基因为TP53、CCND1、FGF3/4/19等。口腔微生物组分析显示MPR与非MPR患者菌群结构存在差异，Bilophila和Rothia菌属分别与MPR和非MPR相关。

本研究证实了替雷利珠单抗联合阿法替尼新辅助治疗LA-HNSCC的可行性和有效性，MPR率显著优于历史ICIs单药数据。联合治疗通过促进CD8⁺T细胞浸润、增加NK细胞活性和诱导TLSs形成重塑肿瘤免疫微环境。尽管PD-L1和TMB等传统生物标志物预测价值有限，NK细胞比例、TCR克隆扩增和口腔微生物组等新型标志物可能有助于患者筛选。研究为LA-HNSCC提供了一种化疗-free的新辅助治疗选择，尤其适合无法耐受化疗或放疗的患者。未来需更大样本的随机对照试验验证生存获益，并进一步探索联合治疗的免疫机制。