AMPKα2感知氨基酸匮乏抑制蛋白质合成：阿尔茨海默病防治新靶点的发现

来自中国的研究团队揭示了AMPKα2在感知氨基酸不足、抑制蛋白质合成中的特异性作用。该研究发现AMPKα2缺失会导致蛋白质过度合成并诱发AD样症状，而氨基酸限制或AMPK激活可通过α2-p-T172依赖性方式预防这些症状，为AD防治提供了新策略。

　　

在AMPK复合物的两个同源催化亚基中，AMPKα2被证明是专门传递氨基酸匮乏信号、调控蛋白质合成的关键分子。通过对百万中国人群队列的研究发现，阿尔茨海默病（AD）患者血液中存在氨基酸水平降低、蛋白质水平升高以及AMPKα苏氨酸172位点（p-T172）磷酸化减少的特征现象。

机制研究表明，在氨基酸匮乏条件下，被激活的通用调控阻遏蛋白激酶2（GCN2）会特异性磷酸化AMPKα2的T172位点——这一过程不依赖于AMP和1,6-二磷酸果糖（fructose 1,6-bisphosphate）的经典激活途径。磷酸化的AMPKα2进而抑制蛋白质合成，防止异常蛋白积累。当缺失AMPKα2时，细胞和小鼠大脑中出现蛋白质过度合成及AD病理蛋白聚集，引发认知功能障碍。

值得注意的是，采用蛋白质限制、支链氨基酸（BCAA）限制，或使用AMPK激活剂二甲双胍（metformin）和5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷（AICAR）进行干预，均可通过依赖AMPKα2-p-T172的途径有效预防小鼠AD样症状的发生。该研究首次将AMPKα2定义为感知氨基酸丰度、调控蛋白质合成的特异性检测器，为AD的病理机制和靶向治疗提供了新的理论依据。