综述：母胎互作中的表观遗传机制：代际与跨代遗传

本综述系统探讨了表观遗传机制（DNA甲基化/去甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA）在母胎对话中的核心作用，揭示了其如何介导环境信号传导，调控胚胎发育（如ZGA、休眠）、子宫内膜容受性（WOI）及妊娠建立，并深入讨论了跨代遗传现象及表观药物（epidrugs）在生殖医学（如ART/IVF、RIF、PCOS、子宫内膜异位症）中的治疗潜力。

　　

表观遗传机制：环境与基因组的翻译器

表观遗传学作为一种能将环境信号转化为可遗传DNA修饰的复合语言，正在彻底改变生物学和医学的研究方法。在人类生殖生理学领域，从配子发生到胚胎发育、妊娠及其维持的不同阶段，许多表观遗传标记已被解码。这些标记主要可归因于DNA甲基化/去甲基化过程、组蛋白修饰以及非编码RNA（ncRNAs）介导的信号。

早期胚胎发育的表观遗传动态

受精后，早期胚胎发育的首要事件是从母源性基因产物向合子基因组激活（ZGA）的过渡，此过程统称为母源-合子转换（MZT）。在人类中，母源mRNA的衰变发生在MZT期间，在8细胞阶段达到高峰。值得注意的是，父本基因组通过TET酶被快速主动地去甲基化，而母本基因组则通过被动去甲基化，在细胞分裂过程中因缺乏DNMTs的维持功能而逐渐稀释甲基化标记。ZGA后，表观遗传重新编程随之发生，通过^{de novo} DNA和RNA甲基化以及染色质重塑来建立细胞谱系特异性的基因表达。

组蛋白修饰在此过程中也高度动态。从2-4细胞阶段开始，可以观察到H3K4me3水平的增加以及H3K27me3和H3K9me3的减少。短链非编码RNA（sncRNAs）也深度参与了从母源提供因子到胚胎基因组激活的转换过程。

囊胚休眠：发育的暂停与重启

在植入前阶段，持续的发育过程可能会中断，进入胚胎滞育（diapause）期，即囊胚植入和发育被延迟的一个悬浮时期。休眠胚胎表现出细胞增殖低下、代谢活性低和转录抑制的共同特征，但在暴露于适当信号/条件时仍保留恢复发育的能力。母体信号对滞育的进入和退出及其时间/持续时间起主要调控作用。

表观遗传修饰是滞育的特征之一。休眠囊胚中的染色质重塑导致激活性的表观遗传标记全面减少，包括组蛋白相关修饰如H3K36me3、H3K4me3和H4K5/8/16/12乙酰化，而抑制性组蛋白修饰如H3K27me3则整体增加。当休眠囊胚退出滞育并被激活时，这些表观遗传标记会发生变化，并与基因表达高度相关。

植入过程中的胚胎-子宫内膜对话

子宫内膜容受性在成功植入中起着关键作用。围绕受精后5-6天，晚期囊胚附着并侵入子宫子宫内膜。这个过程称为植入，标志着胚胎和母亲之间复杂对话的开始，是妊娠建立和维持的早期里程碑。

植入需要胚胎和子宫内膜之间精细调谐的同步性。这种同步发生在一个时间受限的时期（受精后6-12天），称为“植入窗”（WOI），主要由卵巢雌激素和孕酮驱动。在WOI期间，子宫内膜经历广泛的结构和分子重塑。

DNA甲基化参与调节植入以及子宫内膜向容受状态的转变。例如，关键转录因子（如HOXA10, HOXA11, FOXO1）的低甲基化对于建立容受性子宫内膜环境至关重要，它们调控参与细胞粘附、免疫调节和激素反应能力的基因的转录活性。

RNA甲基化，特别是m⁶A，通过动态控制mRNA稳定性、剪接和翻译，成为调节子宫内膜容受性和胚胎植入的重要表观遗传修饰。m⁶A书写蛋白（如METTL3）的失调会损害囊胚附着和滋养层侵袭。

非编码RNA的核心调控作用

非编码RNA，包括microRNAs（miRNAs）、长链非编码RNA（lncRNAs）和piRNAs，已成为胚胎能力和子宫内膜容受性的主要调节者，能够微调基因表达。这些分子影响着参与复杂且同步的胚胎植入过程的广泛生物学通路，如免疫调节和耐受、胚胎-子宫内膜对话和蜕膜化。

例如，一个miRNAs子集在WOI期间上调，并调节细胞粘附分子（如E-钙粘蛋白、整合素β3）的表达。其他miRNAs，如miR-125b，与调节LIF-STAT3信号和免疫耐受有关，这两者对于容受环境都至关重要。许多ncRNAs靶向HOX基因，该基因家族编码参与下游关键效应物（包括整合素、胰岛素样生长因子和细胞因子）表达的转录因子。

代际与跨代表观遗传

表观遗传的另一个层面包括表观遗传标记和临床表型从一代向下一代的传递，而不改变DNA的一级序列，使整个过程具有某种可遗传性。

当成年哺乳动物暴露于外部压力源时，整个身体成分，包括体细胞、生殖系细胞以及怀孕雌性的胎儿生殖系，都直接暴露于潜在的表观遗传修饰中。表观遗传介导的“记忆”phenotype已在多种物种中得到研究。虽然关于表观遗传继承者的表观遗传效应器早已被确定（例如DNA甲基化、组蛋白乙酰化、ncRNAs），并且暴露于压力的植物似乎容易发生表观遗传修改，从而产生跨代可塑性，但关于表观遗传标记建立的动态及其稳定性仍存在知识空白。

在哺乳动物中，特别是人类中，基于表观遗传的phenotype遗传仍然是一个争论的话题，目前对代际遗传而非跨代遗传的共识更大。真正的表观遗传继承在哺乳动物中很困难，在人类中几乎不可能，因为DNA甲基化在受精后和发育中的原始生殖细胞（PGCs）中每一代都会经历两次全局性减少。

可治愈的表观基因组：表观药物在生殖医学中的角色

“可治愈的表观基因组”指的是靶向改变与病理表型相关的获得性表观遗传标记的可能性，这些标记可能是多种疾病（如癌症、代谢性疾病、神经退行性疾病）发展或进展的原因。

基于其酶功能和靶点，表观药物可分为：DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTi）、组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）和组蛋白甲基转移酶抑制剂（HMTi）。DNMTi包括诸如5-氮杂胞苷和地西他滨等药物，通过干扰DNA甲基化（例如，去甲基化作用）导致基因表达变化和髓系细胞的潜在分化。HDACi，如伏立诺他（SAHA）或丙戊酸盐，可以阻断组蛋白去乙酰化酶的活性，使染色质更容易被转录因子接近并促进基因表达。HMTi可以通过抑制HMTs酶来调节组蛋白甲基化，这些酶将甲基基团添加到组蛋白上特定的赖氨酸或精氨酸残基。

在生殖医学中，表观药物的潜力包括用于改善精子卵母细胞的质量，无论是在体内还是体外。配子发生是一个对环境因素非常敏感的过程，环境因素可能诱发表观遗传异常。因此，低剂量的DNMTi或HDACi可用于纠正可能的改变，从而产生能够成功受精的 competent 配子，改善形态、活力、DNA完整性和胚胎发育。

在ART程序中，如控制性卵巢刺激和延长胚胎培养，也可能诱导胚胎的表观遗传改变。理论上，在特定时间点在胚胎培养培养基中添加表观药物可以减轻可能的负面影响，促进生理性的表观遗传重编程。这可能提高植入能力，降低胚胎表观遗传异常的风险，并最终提高足月妊娠率。

未来展望

表观遗传学是一个快速发展和扩展的领域，正在揭示广泛生物过程背后的机制。因此，解码与健康和疾病相关的表观遗传标志具有改变人类疾病预防和治疗的巨大潜力。

在人类生殖领域，需要建立选择性和特异性的表观遗传标记；需要在配子发生、胚胎发生的早期阶段、妊娠建立和维持过程中确定确切的时间窗口和空间窗口。尽管我们对特定表观遗传特征作用的了解显著增加，但其失调的后果主要依赖于临床前动物模型，而胚胎和长期人类发育的结果仍需深入研究。

随着ART的使用日益增多（主要由于生育延迟和低生育率的趋势），需要考虑其影响。尽管ART程序似乎对特定的表观遗传改变没有显著影响，但胚胎表观基因组对环境因素的敏感性需要在专门的纵向研究中进行监测，以揭示ART受孕后代中潜在的持续性表观遗传失调。

最后，随着我们对调控母胎对话的表观遗传机制的理解，需要考虑这些相同的表观遗传标记可能代表潜在治疗干预的靶点。使用表观药物的理论基础是推断存在一个应被恢复的“正确”表观基因组。尽管这种方法仍处于起步阶段，但来自其他临床背景的见解强调了使用表观药物来逆转表观遗传 disrupted 过程，并促进作为独立方法或与标准疗法结合的个性化治疗。