综述：肠道微生物群作为疫苗效能的调节者：对个性化疫苗接种的启示

本综述系统阐述了肠道微生物群（Gut Microbiota）通过调控先天免疫应答、代谢产物（如SCFAs）和抗原交叉反应等机制影响疫苗效能（Vaccine Efficacy）的最新进展，提出整合多组学与人工智能（AI）的精准疫苗学（Precision Vaccinology）策略，为个性化免疫干预提供新范式。

　　

摘要

疫苗是全球公共卫生领域最重大的成就之一，但其效能在不同人群中存在显著差异。除宿主固有因素（如性别、年龄和遗传易感性）外，肠道微生物群作为关键的免疫调节器，通过动态双向互作机制显著影响疫苗应答效果。本综述深入探讨了微生物群通过先天免疫启动、代谢物信号传导、抗原呈递细胞重编程及抗原交叉反应等途径调控疫苗效能的机制，并展望了基于微生物生态特征的个性化疫苗开发策略。

1 引言

疫苗接种虽已预防数亿例死亡，但其效能在高龄人群、免疫缺陷者及中低收入国家人群中仍不稳定。除疫苗本身因素（如佐剂安全性、递送途径）外，宿主生物学特性与肠道微生物群的交互作用日益被认为是关键调控因素。微生物群编码的基因数量远超人类基因组，通过微生物相关分子模式（如鞭毛蛋白-TLR5信号传导）、表观遗传重编程（如短链脂肪酸调控B细胞代谢）以及抗原模拟等机制，直接参与系统性免疫的塑造。地理、饮食和社会经济因素进一步通过调控微生物组成影响疫苗应答，例如坦桑尼亚城市人群以普雷沃菌为主的菌群与黄热病疫苗中和抗体生成减少相关。这些发现奠定了微生物群作为宿主-环境互作桥梁的理论基础。

2 疫苗效能的多因素决定机制

疫苗效能受病原相关因素（如病原体变异）、疫苗因素（类型、佐剂、接种程序）和宿主特性（年龄、性别、营养状况）共同调控。其中，肠道微生物群通过调节基础免疫状态成为核心调节器：抗生素引起的菌群紊乱会降低SARS-CoV-2疫苗的抗体滴度，而菌群多样性高的个体则表现出更强的免疫应答能力。

3 从早期定植到菌群失调：微生物群-免疫互作及其对疫苗效能的影响

3.1 生命早期肠道微生物群的定植

生命最初1000天是菌群定植和免疫成熟的关键窗口期。分娩方式（顺产vs剖宫产）、喂养方式（母乳vs配方奶）及环境暴露（宠物接触、抗生素使用）显著影响早期菌群组成。母乳寡糖促进双歧杆菌和拟杆菌定植，而配方奶喂养可能导致抗生素抗性基因富集。菌群成熟经历哺乳期、过渡期和稳定期三阶段，其动态变化与免疫功能发育同步。

3.2 肠道微生物群塑造早期免疫成熟

分泌型IgA通过与拟杆菌门等共生菌交叉反应，调控多糖利用位点表达。母亲来源的RORγ⁺调节性T细胞和微生物代谢物可稳定婴儿IgA水平。前瞻性队列研究显示，二月龄婴儿的接种前微生物组和代谢组特征可预测后续疫苗应答强度，例如高血清苯丙酮酸水平和脂质A生物合成基因富集与更强免疫力相关。

3.3 肠道微生物群与疫苗免疫原性

双歧杆菌、拟杆菌、梭菌XI簇和变形菌门等特定菌群与疫苗免疫原性密切相关。在巴基斯坦婴儿中，梭菌XI簇和变形菌门（如沙雷菌、埃希菌）的相对丰度升高与轮状病毒疫苗应答改善相关。加纳婴儿中 Streptococcus bovis 丰度增加和拟杆菌门减少同样增强轮状疫苗免疫原性。然而，马拉维和印度婴儿的菌群多样性与口服轮状疫苗免疫原性呈负相关，提示过度微生物暴露可能损害疫苗效能。

3.4 肠道微生物群失调与疫苗失败

疫苗失败指接种后未能产生保护性免疫。除疫苗本身问题外，菌群失调是重要宿主因素。新生儿期抗生素暴露破坏双歧杆菌定植，导致13价肺炎球菌结合疫苗和六联疫苗抗体应答降低。相反，产气荚膜梭菌丰度与轮状疫苗应答呈负相关。益生菌干预在恢复菌群平衡和增强免疫原性方面展现出潜力，但其效果需严格验证。

3.5 微生物群介导的免疫应答调节机制

抗生素介导的菌群耗竭研究提供了因果证据：人类菌群多样性降低导致狂犬病特异性IgG和中和抗体水平下降，机制涉及T细胞极化 skewed（Th1频率升高而cTfh减少）和生发中心B细胞成熟受损。益生菌菌株（如长双歧杆菌BL999、鼠李糖乳杆菌LPR）可增强乙肝表面蛋白抗体滴度，但效果具有菌株特异性：某些乳杆菌菌株能增加轮状病毒特异性IgM/IgA血清转化率，而其他菌株（如副干酪乳杆菌431）对流感疫苗无效甚至可能因过度诱导调节性T细胞而降低肺炎球菌和破伤风特异性IgG。

4 疫苗效能异质性：微生物群与内在外在因素的互作

4.1 内在因素通过微生物群影响疫苗效能

性别差异通过菌群组成影响免疫功能：XX染色体小鼠通过Kdm6a上调表现出更强的IgM分泌B细胞反应，该效应依赖于菌群信号。衰老伴随菌群多样性降低（双歧杆菌和梭菌目减少，促炎变形菌门增加），引发免疫衰老（inflammaging），降低SARS-CoV-2疫苗抗体应答。宿主遗传多态性（如TLR5功能缺失变异、Ripk2缺陷）通过影响微生物信号感知削弱疫苗免疫原性。肥胖、HIV等慢性炎症状态通过改变菌群组成和代谢物谱削弱疫苗应答，而杂交免疫（自然感染后接种）可通过记忆B细胞激活增强抗体生产。

4.2 外在因素通过微生物群影响疫苗效能

广谱抗生素通过减少次级胆汁酸（如石胆酸）和富集链球菌科/肠杆菌科，削弱流感疫苗IgG1/IgA应答。窄谱万古霉素则可能通过富集普雷沃菌科增强轮状疫苗早期免疫原性。膳食纤维通过促进短链脂肪酸生成增强疫苗应答，而蛋白质-热量营养不良导致环境性肠病，降低口服疫苗血清转化率。维生素A缺乏通过富集普通拟杆菌和胆汁酸代谢紊乱削弱黏膜免疫。地域差异显著：英国婴儿疫苗应答优于印度、马拉维，农村居民高纤维饮食相关的普雷沃菌和琥珀酸弧菌科富集与黄热病疫苗更高中和抗体相关。

5 微生物群调控疫苗效能的机制洞察

5.1 微生物信号的先天免疫感知

鞭毛蛋白通过TLR5激活B细胞和巨噬细胞，增强流感疫苗抗体类别转换。NOD2感知肽聚糖，介导黏膜佐剂效应（如霍乱毒素增强NOD2-cAMP信号促进Tfh分化）。菌群失调（如拟杆菌过度生长）可能减少先天免疫激活，解释低收入国家口服轮状疫苗IgA应答低下。

5.2 微生物衍生代谢物调控疫苗效能

短链脂肪酸（如丁酸盐）增强B细胞氧化磷酸化促进浆细胞分化。高纤维饮食提高SCFA水平与更强SARS-CoV-2疫苗应答相关。抗生素扰动次级胆汁酸（如石胆酸）升高NLRP3炎症小体信号，抑制疫苗应答。双歧杆菌衍生的吲哚-3-乳酸通过抑制Th2/Th17炎症增强黏膜免疫。

5.3 抗原呈递细胞的重编程

Bacteroides dorei 口服上调DC的CD80/CD86和IL-12分泌，增强腺病毒SARS-CoV-2疫苗抗体应答。抗生素减少次级胆汁酸（如脱氧胆酸）促进DC激活和AP-1/NR4A驱动炎症因子（IL-6、IL-8）升高，损害疫苗应答。浆细胞样DC组成性产生I型干扰素，代谢性 priming 常规DC以高效T细胞启动。

5.4 微生物介导的抗原交叉反应与免疫记忆

病原体表位特异性CD4⁺记忆T细胞在未感染个体中可检测，提示与共生微生物抗原交叉反应。 Enterococcus hirae 噬菌体表位诱导交叉反应性CD8⁺ T细胞增强抗肿瘤免疫。大肠杆菌热休克蛋白60/70与SARS-CoV-2刺突蛋白S2铰链区（如P144）同源，其抗体可中和病毒并增强DNA疫苗应答。但预先存在的交叉反应记忆B细胞可能将HIV-1 Env gp41疫苗接种导向非中和抗体应答，提示需精确调控菌群以避免免疫干扰。

6 微生物群指导的疫苗接种：从经验佐剂到精准策略

6.1 传统方法及其局限性

益生菌（如双歧杆菌、乳杆菌）和后生元（热灭活细菌、微生物组分）可增强疫苗应答，但存在菌株特异性、安全性及监管障碍。后生元虽避免耐药基因转移风险，但可能引发意外免疫原性反应。广泛实施面临伦理考量（脆弱人群 unforeseen 免疫激活）、技术壁垒（标准化协议缺失）、经济约束及泛化性限制（证据多来自高收入人群）。

6.2 精准疫苗学：预测性监测与个性化干预

高通量测序（宏基因组学、代谢组学）和多参数流式细胞术实现菌群-免疫动态高分辨率表征。机器学习整合多组学数据集识别肠道微生物生物标志物（如拟杆菌和链球菌减少预测促炎细胞因子升高）。疫苗类型具有特定菌群需求：

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  减毒口服疫苗（如脊髓灰质炎）需平衡菌群（梭菌丰盈而双歧杆菌稀缺时IgA降低）
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  灭活疫苗（如流感）依赖微生物衍生次级胆汁酸
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  亚单位疫苗（如乙肝）受益于益生菌佐剂性
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  结合细菌疫苗（如肺炎球菌）在抗生素暴露后效果减弱
  接种途径影响机制：口服疫苗直接作用于派尔集合淋巴结，肠菌抗原刺激CD11b表达驱动黏膜应答；肠外疫苗（如狂犬病）依赖微生物代谢物；黏膜接种（鼻内流感）依赖肠道-肺轴信号通过TLR通路支持呼吸道IgA。
  持续挑战包括标准化协议缺失、AI模型需涵盖人群多样性（种族、年龄、合并症）及跨队列验证需求。

7 结论

肠道微生物群作为整合宿主遗传、环境暴露和免疫能力的动态界面，通过先天免疫启动、代谢物信号、APC重编程和抗原交叉反应等多机制精细调控疫苗效能。菌群与内在宿主因素（年龄、性别、免疫衰老）和外在压力（抗生素、营养不良）的互作创造了疫苗应答的异质性。工程益生菌（递送TLR激动剂）和CRISPR基菌群编辑等精准工具提供新解决方案。未来研究应整合多组学阐明上下文特异性互作，机器学习模型结合微生物多样性、代谢物谱和免疫签名以预测应答性，并确保技术公平可及（尤其在菌群失调和疫苗性能共现的中低收入国家），最终推动疫苗接种从经验主义向精准免疫迈进。