综述：自身免疫性大疱性疾病中肠道、皮肤和口腔微生物群的概念性综述：从菌群失调到治疗潜力

《Journal of Inflammation Research》：A Conceptual Review of Gut, Skin, and Oral Microbiota in Autoimmune Bullous Diseases: From Dysbiosis to Therapeutic Potential

自身免疫性 blister性疾病（AIBDs）如天疱疮和寻常狼疮的病因与肠道、皮肤及口腔微生物群失调密切相关，通过菌群-宿主互作影响免疫应答和屏障功能。研究发现AIBDs患者普遍存在 Firmicutes减少、Proteobacteria增加及关键致病菌（如S. aureus）富集现象，其代谢产物（如SCFAs、GABA、LPS）通过激活TLR4/NF-κB通路和Th17/Treg失衡加剧炎症。靶向微生物治疗（抗生素、益生菌、粪菌移植）可改善临床预后，但需进一步验证长期疗效及机制。

　　### 自身免疫性大疱病与微生物群的关联及潜在治疗策略

自身免疫性大疱病（Autoimmune Bullous Diseases, AIBDs）是一类慢性炎症性皮肤疾病，其特点是免疫系统错误地攻击皮肤和黏膜中的粘附分子，从而引发水疱和糜烂等病理特征。AIBDs主要包括天疱疮（Pemphigus, PV）和大疱性类天疱疮（Bullous Pemphigoid, BP）等类型，这些疾病不仅影响皮肤，还可能波及黏膜组织，造成广泛的临床症状。随着对免疫系统与微生物群之间复杂关系的研究不断深入，越来越多的证据表明，宿主微生物群的失衡（dysbiosis）在AIBDs的发病机制中扮演着至关重要的角色。这种失衡可能通过多种途径影响疾病的进程，包括改变肠道-皮肤轴（gut-skin axis）的功能、影响微生物代谢产物的生成，以及通过病原体与宿主之间的相互作用触发免疫反应。因此，深入探讨微生物群在AIBDs中的作用，不仅有助于理解疾病的发生发展机制，还可能为新的治疗策略提供理论依据。

#### 微生物群的组成与功能

人体微生物群由数以万亿计的微生物组成，主要包括细菌、真菌和病毒等，它们广泛分布于肠道、皮肤和口腔等不同部位。这些微生物不仅参与宿主的代谢过程，还在免疫调节、屏障功能维持、病原体定植以及药物反应等方面发挥重要作用。肠道微生物群（Gut Microbiota, GM）是其中最为重要的组成部分，其多样性与稳定性直接影响宿主的免疫状态和炎症反应。研究表明，肠道微生物群的失衡可能与多种自身免疫性疾病的发生有关，包括AIBDs。在AIBDs患者中，肠道微生物群的结构和功能发生了显著变化，表现为某些有益菌种的减少以及潜在致病菌的增加。这些变化可能通过影响免疫细胞的分化和功能，促进炎症反应，从而加剧疾病的进程。

#### 肠道微生物群与AIBDs的关系

在天疱疮患者中，肠道微生物群的组成和多样性发生了明显变化。虽然16S rRNA测序未发现天疱疮患者与健康对照组（HCs）之间存在显著的微生物多样性差异，但通过宏基因组测序技术，研究者发现天疱疮患者的肠道微生物群表现出更高的β多样性，这可能意味着某些特定细菌种类在疾病状态下的异常富集。在门水平上，天疱疮患者的肠道中 Firmicutes 的比例显著下降，而 Proteobacteria 的比例则明显上升。Firmicutes 的减少与疾病严重程度密切相关，而其恢复则与临床改善同步。此外，一些能够产生短链脂肪酸（SCFAs）的有益菌种，如 Faecalibacterium prausnitzii 和 Roseburia intestinalis，其丰度在天疱疮患者中显著降低。SCFAs 作为肠道微生物群的重要代谢产物，具有抗炎作用，并能增强肠道屏障功能，减少病原体渗透。因此，肠道微生物群的失衡可能通过影响 SCFAs 的生成，进而干扰免疫稳态，导致AIBDs的发病。

在大疱性类天疱疮患者中，肠道微生物群的改变更为显著。研究发现，大疱性类天疱疮患者的α多样性显著降低，而β多样性则表现出明显差异。一些有益菌种，如 Lachnospiraceae、Faecalibacterium 和 B. ovatus，其丰度在患者中明显减少。相反，一些潜在致病菌种，如 Bacteroides eggerthii、E. coli、Prevotella copri 和 Flavonifractor plautii，则在患者中显著富集。这些微生物的改变可能与疾病的活动性和复发有关，进一步揭示了肠道微生物群在AIBDs中的重要作用。

#### 皮肤微生物群的作用

皮肤作为人体最大的器官，是宿主与外界环境直接接触的屏障。皮肤微生物群（Cutaneous Microbiota, CM）在维持皮肤健康和调节免疫反应方面发挥关键作用。然而，关于CM在AIBDs中的研究相对有限。现有研究显示，AIBDs患者的皮肤微生物群表现出显著的多样性变化，尤其是在病变部位和易感区域。在天疱疮患者中，Staphylococcus 是最常见的微生物群，其中 S. epidermidis 和 S. aureus 在病变部位的相对丰度较高。S. aureus 是一种重要的病原体，其产生的毒素和蛋白酶能够破坏皮肤屏障并引发炎症反应。此外，S. aureus 的存在与疾病严重程度密切相关，尤其是在大疱性类天疱疮中，其丰度增加可能与瘙痒症状和病情恶化有关。

在大疱性类天疱疮患者的皮肤中，S. aureus 的丰度也显著增加，但其与其他菌种的相互作用更为复杂。例如，C. acnes 的丰度在大疱性类天疱疮中减少，但其与 S. aureus 之间存在一定的拮抗关系。C. acnes 能够通过产生 SCFAs 来抑制 S. aureus 的生长，同时其产生的 coproporphyrin III 有助于 S. aureus 的聚集和生物膜形成。这些发现表明，皮肤微生物群的变化不仅影响局部炎症，还可能通过复杂的相互作用机制参与疾病的进展。

#### 口腔微生物群的影响

口腔微生物群（Oral Microbiota, OM）在AIBDs中也显示出重要的作用。在天疱疮患者中，约 90.3% 的患者会出现口腔糜烂病变，这可能是疾病表现的主要部位之一。研究发现，天疱疮患者的口腔微生物群表现出显著的多样性变化，尤其是 Prevotella 和 Neisseria 的丰度变化。Prevotella 的增加与抗 Dsg3 抗体水平呈正相关，而 Neisseria 的减少则与抗 Dsg1 抗体水平相关。这些变化可能与疾病的发展和免疫反应的调节有关。此外，口腔中的某些病原体，如 Fusobacterium nucleatum 和 Parvimonas micra，其丰度在天疱疮患者中显著增加，这可能与口臭等临床症状有关。

在大疱性类天疱疮中，口腔微生物群的改变也较为显著。研究发现，OM 中的某些细菌，如 Eikenella corrodens 和 F. nucleatum，其与 BP180 和 BP230（大疱性类天疱疮的主要抗原）共享多个七肽序列，这提示这些细菌可能通过分子模拟机制引发或加重自身免疫反应。此外，某些细菌的代谢产物可能通过影响免疫细胞的分化和功能，进而影响疾病的进展。

#### 微生物群在AIBDs中的作用机制

微生物群在AIBDs中的作用机制复杂多样。首先，肠道微生物群通过肠道-皮肤轴（gut-skin axis）与皮肤健康密切相关。肠道微生物群的代谢产物，如 SCFAs 和 GABA，能够调节免疫反应并影响炎症过程。SCFAs 能够抑制促炎性细胞因子的产生，增强 Treg 细胞的分化，从而降低炎症水平。而 GABA 作为一种抑制性神经递质，能够通过抑制脊神经中的瘙痒信号传导，减少瘙痒症状，同时维持皮肤弹性。然而，在某些疾病中，如特应性皮炎（AD），GABA 的变化与疾病进展存在矛盾，提示其作用可能因个体差异而异。

其次，皮肤微生物群中的某些细菌，如 S. aureus，可能通过其产生的毒素和蛋白酶破坏皮肤屏障并引发炎症反应。这些细菌在病变部位的富集可能与疾病的活动性和严重程度相关。此外，S. aureus 还可能通过 IL-36R 信号通路引发瘙痒，这在大疱性类天疱疮中尤为显著。

最后，口腔微生物群的变化可能通过免疫调节机制影响AIBDs的进程。例如，某些口腔病原体可能通过分子模拟机制引发或加重自身免疫反应，而其他细菌则可能通过产生抗菌物质或调节免疫细胞功能，对疾病产生一定的保护作用。

#### 微生物群调节的潜在治疗策略

鉴于微生物群在AIBDs中的重要作用，调节微生物群可能成为一种新的治疗策略。目前，微生物群调节主要包括抗生素、益生菌和粪菌移植（Fecal Microbiota Transplantation, FMT）等方法。抗生素，如四环素类药物，不仅具有抗菌作用，还能够通过抑制炎症反应来改善疾病症状。研究发现，四环素类药物在治疗大疱性类天疱疮和天疱疮方面表现出良好的效果，其机制可能涉及抑制基质金属蛋白酶的分泌、减少促炎性细胞因子的产生以及调节 Th1/Th2 和 Th17/Treg 细胞的平衡。

益生菌作为一种调节微生物群的手段，其在AIBDs中的应用仍处于初步阶段。尽管已有研究探讨了益生菌在大疱性类天疱疮中的潜在作用，但目前尚缺乏大规模的临床试验支持其有效性。未来的研究应重点评估益生菌的种类、剂量及其对免疫系统的具体影响，以确定其在AIBDs治疗中的应用价值。

粪菌移植作为一种新兴的治疗方法，已在多种自身免疫性疾病中展现出良好的前景。通过将健康供体的微生物群移植到患者体内，粪菌移植可能有助于恢复肠道微生物群的平衡，从而改善免疫功能和炎症反应。在大疱性类天疱疮的临床试验中，粪菌移植显示出一定的治疗潜力，但仍需进一步研究以验证其安全性和有效性。

#### 未来研究方向与挑战

尽管微生物群在AIBDs中的作用已被初步揭示，但仍存在诸多研究空白和挑战。首先，目前的研究多为横断面研究，缺乏对微生物群动态变化的纵向观察，这使得难以明确微生物群的变化是疾病的原因还是结果。其次，不同地区的微生物群组成存在显著差异，这可能影响研究结果的普遍性和可靠性。此外，尽管已有研究表明某些代谢产物（如 SCFAs 和 GABA）可能通过特定的信号通路影响疾病进展，但其具体分子机制仍需进一步探索。

为了更好地理解微生物群与AIBDs之间的关系，未来的研究应注重以下几个方面：1）深入探讨微生物群与免疫细胞之间的相互作用，尤其是 Th1/Th2 和 Th17/Treg 细胞的失衡机制；2）通过多组学方法（如基因组学、转录组学和代谢组学）整合微生物群数据，以更全面地揭示宿主-微生物群的动态关系；3）开展大规模、多中心的临床试验，评估不同微生物群调节策略的有效性和安全性；4）探索个体化微生物干预方案，以满足不同患者的治疗需求。

综上所述，微生物群在AIBDs的发病机制中扮演着重要角色，其变化可能通过多种途径影响疾病的进展和预后。通过调节微生物群，有望为AIBDs的治疗提供新的思路和策略。然而，要实现这一目标，仍需进一步的研究和探索。