尿肠内酯与睡眠质量：美国肥胖成年人群横断面研究揭示肠道微生物代谢物新作用

本研究首次基于NHANES数据库（2005-2008）的大样本数据，发现尿肠内酯（enterolactone）水平与美国肥胖成年人的睡眠质量呈显著负相关（OR=0.92, 95% CI: 0.85–0.99）。通过多变量逻辑回归模型和限制性立方样条分析，证实了这种线性剂量-反应关系。该研究为通过调节肠道微生物代谢物（如enterolactone）改善肥胖人群睡眠质量提供了新的流行病学证据。

　　

Abstract

Objective

本研究旨在评估美国肥胖成年人尿液中肠内酯（enterolactone）水平与睡眠质量之间的关联。肠内酯是一种由肠道微生物群从膳食木脂素前体（如亚麻籽）代谢产生的化合物，近年来因其潜在的健康益处而受到广泛关注。

Methods

研究数据来源于美国国家健康与营养调查（NHANES）2005-2008周期的913名肥胖成年人（BMI≥30 kg/m²）。通过高效液相色谱法测定尿样中的肠内酯浓度，并对数据进行自然对数转换以符合正态分布。睡眠质量采用基于文献重构的匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）类似指标进行评估，总分>5分定义为睡眠质量差。采用多变量逻辑回归模型分析两者关联，并使用限制性立方样条（RCS）探索剂量-反应关系。此外，还进行了分层分析和交互作用分析，以验证不同亚组中该关系的一致性。

Results

在调整了年龄、性别、种族、教育水平、家庭收入、吸烟饮酒状态、体力活动、能量摄入、BMI、高血压和糖尿病等潜在混杂因素后，研究发现尿肠内酯每增加一个对数单位，睡眠质量差的风险降低8%（OR=0.92, 95% CI: 0.85–0.99）。当按肠内酯浓度三分位分组时，这种负相关关系随着浓度升高而更加显著——与最低分位组相比，最高分位组发生睡眠质量差的风险降低了36%（OR=0.61, 95% CI: 0.44–0.85）。RCS分析显示两者存在线性关系（非线性P值=0.544）。分层分析表明，在高血压患者中这种负关联更为明显。

Conclusion

尿肠内酯作为肠道微生物健康的指标，与美国肥胖成年人的睡眠质量差呈负相关。这一发现为通过膳食干预调节肠道菌群代谢以改善肥胖人群睡眠健康提供了新的思路。

Introduction

肥胖已成为全球重大公共卫生挑战，世界卫生组织数据显示2022年全球肥胖人数已超过10亿。肥胖通过影响代谢引发一系列健康问题，包括胰岛素抵抗、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝、心血管疾病和多种癌症。研究表明，肥胖人群更易出现睡眠质量下降，其原因包括气道狭窄、激素分泌异常和炎症标志物水平升高等。而睡眠质量差的肥胖患者发生心血管疾病、糖尿病、高血压、癌症和死亡的风险进一步增加。

肠内酯作为一种植物雌激素样化合物，具有抗癌、抗氧化和抗炎等多种生物活性。流行病学研究显示，较高的血清或尿肠内酯水平与激素依赖性癌症（如乳腺癌、前列腺癌和结肠癌）风险降低相关。此外，肠内酯还能调节脂质代谢，降低高胆固醇血症和动脉粥样硬化风险，并与高血压风险降低相关。近期研究提示肠内酯可能与睡眠持续时间相关，但其与睡眠质量的关系，特别是在肥胖人群中，尚未有研究探讨。

Materials and Methods

Data Sources

NHANES是由美国国家卫生统计中心（NCHS）开展的具有全国代表性的横断面调查，通过家庭访谈、体格检查和实验室测试收集数据。本研究使用2005-2008周期数据，经伦理审查委员会批准豁免审查。

Study Design and Population

研究纳入20岁及以上、完成调查且符合肥胖标准（BMI≥30 kg/m²）的参与者。排除孕妇及肠内酯、睡眠数据和协变量缺失者，最终共913名肥胖参与者（449名男性和469名女性）纳入分析。

Measurement of Urinary Enterolactone

采用酶解结合固相萃取和反相高效液相色谱法测定尿肠内酯浓度（单位ng/mL），并进行自然对数转换。检测方法详情、变量代码和实验室权重见补充材料。

Assessment of Sleep Quality

基于NHANES问卷中8个自报告项目重构PSQI评分系统，通过评估睡眠潜伏期、睡眠障碍和日间功能障碍等维度，将睡眠质量分为“差”和“好”两类。睡眠潜伏期通过入睡所需时间（≤15分钟得0分，16–30分钟得1分，31–60分钟得2分，≥60分钟得3分）和入睡困难频率（从不0分，几乎总是4分）评估。总分为0-23分，>5分定义为睡眠质量差。

Obesity

通过体格检查获得身高体重数据计算BMI，≥30 kg/m²定义为肥胖。

Covariates

通过问卷、体检和实验室测试收集协变量数据，包括年龄、性别、家庭收入、教育水平、种族、吸烟状态、饮酒、体力活动（转换为MET-min/周）、能量摄入、BMI、高血压和糖尿病等。

Statistical Analysis

采用自然对数转换使尿肠内酯浓度符合正态分布。按肠内酯三分位分组描述参与者特征，连续变量采用方差分析或Kruskal-Wallis H检验，分类变量采用卡方检验。采用多变量逻辑回归模型计算OR值和95% CI，通过三个逐步调整的模型控制混杂因素：模型1调整社会人口学因素；模型2增加调整生活方式因素；模型3进一步调整基础健康状况。使用限制性立方样条（4个节点）分析剂量-反应关系，并进行分层和交互作用分析。使用R 4.2.2和Free Statistics软件进行统计分析，P<0.05为显著。

Sensitivity Analysis

通过多重插补处理缺失数据后进行分析，结果保持稳定。按照NHANES分析指南加入抽样权重进行加权分析，结果显示尿肠内酯与睡眠质量差仍呈负相关（OR=0.91, 95% CI: 0.83–1.00）。此外还计算了暴露量加倍和每IQR增量的效应大小以便跨研究比较。

Results

Participants and Demographic Characteristics

913名参与者平均年龄50.0±16.7岁，男性占49.2%，非西班牙裔白人占45.5%。基线特征显示，尿肠内酯水平较高的参与者往往年龄较大、家庭收入较高且睡眠质量较好。

The Association of Enterolactone with Sleep Quality

多变量逻辑回归分析显示，尿肠内酯水平与睡眠质量差呈负相关。在未调整的粗模型中，尿肠内酯每增加一个对数单位，睡眠质量差的风险降低10%（OR=0.9, 95% CI: 0.84–0.97）。在完全调整模型3中，这一关联仍保持显著（OR=0.92, 95% CI: 0.85–0.99）。按三分位分组分析显示，与最低分位组相比，最高分位组发生睡眠质量差的风险显著降低（OR=0.61, 95% CI: 0.44–0.85）。在考虑了心理健康状况和睡眠呼吸暂停的影响后，这种关系仍然一致。

限制性立方样条分析显示，在调整所有潜在混杂因素后，尿肠内酯与睡眠质量之间存在线性关系（非线性P值=0.544）。

分层分析显示，按年龄、性别、种族、吸烟状态、饮酒、高血压和糖尿病分层后，尿肠内酯与睡眠质量差的负相关关系在不同亚组中保持一致。值得注意的是，在高血压患者中这种负关联更为明显。

Sensitivity Analysis

多重插补分析、加权分析和不同暴露建模方式（加倍或每IQR增量）的结果均支持主要发现的稳健性。

Discussion

睡眠质量是人类健康的基本方面，影响身体、心理和情感福祉。本研究首次在美国肥胖成年人中评估了个体尿肠内酯浓度与睡眠质量的关系，发现两者存在线性负相关。这种关联在高血压人群中更为显著，可能原因是高血压选择性放大了肠内酯独特调节的病理生理回路。肠内酯通过下调肾素释放和减少中枢交感神经输出减弱肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性；通过恢复eNOS活性和改善微血管灌注缓解内皮功能障碍；通过抗氧化和抑制NF-κB特性抑制高血压驱动的氧化应激和神经炎症。

潜在机制可能包括：肠内酯通过调节肠道菌群代谢活动影响血清素、GABA和褪黑激素等神经递质的合成与分泌；其类雌激素结构可与雌激素受体结合产生雌激素和抗雌激素效应；其抗氧化和抗炎特性可减少IL-6和TNF-α等炎症因子产生；通过调节肠道菌群组成和功能间接影响睡眠。

研究的优势包括大样本量、全面调整混杂因素、使用PSQI标准化评估工具。局限性包括横断面设计无法确定因果关系、可能存在未测量混杂因素、修改的PSQI指标可能遗漏某些睡眠参数、单次肠内酯测量无法反映长期暴露水平。未来需要纵向干预研究、机制导向的研究和更广泛人群的研究进一步验证这些发现。

研究发现尿肠内酯对数浓度为2.336时存在转折点，高于此阈值睡眠质量差风险进入平台期。这一浓度可通过增加亚麻籽、芝麻、燕麦和浆果等富含木脂素食物的 habitual intake 实现。

Conclusion

在肥胖成年人中观察到尿肠内酯与睡眠质量差呈负相关。未来需要前瞻性队列和干预研究进一步证实。

Ethics Approval and Consent to Participate

本研究符合《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》豁免标准，经福建医科大学附属泉州第一医院批准豁免全面伦理审查。

Author Contributions

QX：概念化、数据管理、调查、初稿撰写；YH：数据管理、形式分析、文稿审阅编辑；XC：调查、初稿撰写；CL：调查、形式分析、初稿撰写。所有作者阅读并批准最终文稿。

Disclosure

作者声明无利益冲突。

Data Sharing Statement

本研究使用的NHANES数据公开可用，所有原始数据可在NHANES网站获取，进一步咨询可联系通讯作者。