长读长测序技术在黄斑营养不良患者中发现PRPH2基因中的新型致病性重复序列

本研究利用适应性纳米孔长读测序技术，解决了两个家族遗传性黄斑 dystrophy 的基因诊断难题。发现PRPH2基因外显子2处新发482bp杂合性重复，实际扩大部分达4kb，其断点位于内含子Alu元件，3'断点位于新发现的Alu元素，该变异未在gnomAD数据库中记录。

　　

摘要

目的

与PRPH2基因变异相关的视网膜营养不良具有临床变异性和部分外显率的特点。在本研究中，我们采用了自适应纳米孔长读长测序（LRS）技术，对两个家族中的显性遗传性黄斑营养不良病例进行了基因诊断。

方法

患者1（P1）及其女儿患者2（P2）在芬兰赫尔辛基大学医院接受了多模态成像和电生理学检测；另一位患者3（P3）则在美国洛马琳达大学接受了检查。所有患者均接受了视网膜营养不良相关基因的检测，疑似基因重复序列通过纳米孔LRS技术进行了分析。

结果

患者1表现为蝴蝶状视网膜营养不良（BPD），患者2表现为卵黄样黄斑营养不良；患者3的右眼也出现BPD症状，左眼处于疾病晚期。基因检测结果显示，这三位患者均携带相同的杂合性482 bp的PRPH2第2外显子重复序列。LRS技术进一步确认这些重复序列的长度约为4 kb，其断裂点位于内含子区域的Alu元件中。在患者1和患者2中，重复序列的3'端位于一个新的Alu元件内。此类重复序列此前尚未被报道过，也未收录在gnomAD基因数据库中。

结论

本研究发现了与黄斑营养不良相关的新类型PRPH2第2外显子重复序列。