综述：首战告捷，道阻且长：遗传性视网膜疾病的基因治疗现状

本综述系统梳理了遗传性视网膜疾病（IRD）基因治疗的最新进展与挑战。文章指出，尽管voretigene neparvovec-rzyl（Luxturna）针对RPE65相关视网膜病变的获批标志着基因治疗的重大突破，但其适用范围有限。目前针对ACHM（全色盲）、CHM（脉络膜缺失症）、LCA（莱伯氏先天性黑蒙）、XLRP（X连锁视网膜色素变性）和XLRS（X连锁视网膜劈裂症）的临床试验仍在推进。领域面临载体限制、适应症狭窄及临床终点不理想等核心问题。新兴技术如双AAV载体、分裂内含肽、非病毒递送系统以及CRISPR/碱基编辑/先导编辑等基因编辑技术正推动治疗范式的革新。

　　

ABSTRACT

基因治疗为遗传性视网膜疾病（IRD）的治疗开启了新纪元。voretigene neparvovec-rzyl（Luxturna）针对RPE65相关性视网膜营养不良的获批标志着关键里程碑，证实了基因添加策略恢复IRD患者视觉功能的概念。但Luxturna的成功仅限于小部分IRD亚型，且目前尚无其他IRD基因疗法获得监管批准。

本综述系统梳理了当前IRD基因治疗的发展格局，涵盖针对全色盲（ACHM）、脉络膜缺失症（CHM）、莱伯先天性黑蒙（LCA）、X连锁视网膜色素变性（XLRP）和X连锁视网膜劈裂症（XLRS）等多种疾病的临床试验。文章重点指出该领域面临的三大核心挑战：基因或变异特异性适应症过于狭窄、载体递送效率限制、以及现有临床试验终点指标不够理想。

在技术层面，综述探讨了多种新兴治疗策略。为克服腺相关病毒（AAV）的包装容量限制，双AAV载体与分裂内含肽（split-intein）系统正被开发用于递送大基因。非病毒递送平台则提供另一种潜在解决方案。更引人注目的是，精准基因编辑技术——包括CRISPR、碱基编辑（base editing）和先导编辑（prime editing）——的出现极大扩展了治疗范围，使基因修正而不仅是基因补充成为可能。

最后，文章强调需建立更完善的监管框架和伦理考量体系以推动基因治疗发展。领域正处在关键转折点，Luxturna的经验将为构建更具可扩展性、包容性和变革性的治疗未来提供重要借鉴。