综述：中国血友病各种治疗方法的有效性和安全性：文献综述和证据图谱

本综述系统评价了中国血友病A和B的治疗方案，通过证据图谱分析证实预防治疗（个体化/固定剂量）和免疫耐受诱导（ITI）治疗能显著降低年化出血率（ABR）和年化关节出血率（AJBR），改善关节功能与生活质量（QoL）。研究涵盖了重组因子VIII（FVIII）、因子IX（FIX）及新兴非因子药物（如emicizumab），为国内个体化治疗策略和医疗资源优化提供了关键循证依据。

　　

ABSTRACT

为了通过文献综述和证据图谱评估中国血友病治疗的有效性和安全性，本研究系统检索了PubMed、Web of Science、Cochrane Library、CNKI、万方和CBM等数据库。采用描述性统计进行数据分析，证据图谱于2025年4月21日完成。结果以表格或图形形式呈现。共纳入49项研究（两项随机对照试验和47项观察性研究），涉及2274名患者，其中41篇关注血友病A，七篇关注血友病B，一篇同时涉及两者。各项研究中受试者的平均（均值或中位数）年龄范围为5.77至34.6岁。研究表明，预防治疗和免疫耐受诱导（ITI）治疗后，年化出血率（ABR）和年化关节出血率（AJBR）均有所下降。治疗后靶关节数量的减少与既往研究一致，表明大多数血友病患者在替代治疗后成功止血；长期随访研究一致显示，在不同剂量水平下，影像学评分均有所改善，表明疾病得到缓解。此外，我们的研究结果提示血友病患者治疗后生活质量提高。替代疗法，包括预防治疗、按需治疗和ITI治疗，在中国血友病患者的治疗中均表现出有效性和安全性。

Introduction

血友病A和B分别是由因子VIII（FVIII）和因子IX（FIX）基因突变引起的X染色体连锁出血性疾病。血友病A占所有血友病病例的80%–85%，多国注册数据显示，血友病A和B的患病率分别为每10万男性17.1例和3.8例。在中国，国家血友病登记系统报告2023年有17779名血友病A患者和3782名血友病B患者，但由于农村地区的诊断不足，这仅占全国估计至少13万例的不到15%。

约有3%–10%接受按需治疗的血友病患者在其一生中的某个时间点会经历颅内出血。主要关节（踝关节、膝关节和肘关节）的自发性或创伤后出血，特别是在未经治疗的严重病例中，可能导致关节病。内脏器官出血可能致命。

通过静脉输注血源性或重组FVIII和FIX浓缩物是分别纠正或预防血友病A和B出血的主要策略。持续预防治疗被广泛推荐为最佳方案，并且是中重度血友病A儿童的标准护理。然而，在中国，只有18%的成人和46%的儿科血友病A患者接受常规预防治疗。相比之下，法国的相应比率分别为74%和91%。由于经济限制和分散的医疗保障，中国的诊断和治疗启动常常延迟超过8年。此外，低剂量方案的使用仍然广泛。

鉴于当前社会经济差异和中国各地治疗可及性的异质性，建议根据年龄、静脉可及性、出血模式、药代动力学特征和凝血因子产品可用性等因素制定量身定制的治疗计划。然而，这种地区差异导致缺乏全国范围内关于中国血友病替代治疗的循证医学数据。因此，本综述评估了中国血友病药物疗法的有效性和安全性，重点关注最广泛使用的FVIII和FIX浓缩物，旨在绘制具有临床价值的全面证据图谱。

Materials and methods

Search strategy and eligibility criteria

于2023年8月4日对PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、CNKI、万方和中国生物医学文献数据库进行了全面检索，使用了与“血友病A”、“血友病B”、“因子VIII”、“因子IX疗法”相关的检索词。检索策略详情见补充材料1。 eligibility criteria 包括：（1）中国所有年龄段的血友病A或B患者，无论是否接受抑制剂治疗；（2）接受按需治疗或预防治疗的血友病A或B患者；使用的特定药物包括FVIII、FIX、emicizumab、fitusiran、组织因子途径抑制剂（concizumab和marstacimab）；或其他疗法包括个体化治疗、免疫耐受诱导（ITI）治疗、基因治疗、氨甲环酸、氨基己酸、局部凝血酶或纤维蛋白密封剂；（3）随机对照试验（RCTs）、临床对照试验（CCTs）、单臂试验和队列研究。血友病A成功的ITI定义为Bethesda滴度持续阴性，并伴有正常的药代动力学，包括标准FVIII凝血因子浓缩物的因子回收率>66%和半衰期>6小时。血友病B成功的ITI定义为抑制剂滴度恢复至持续阴性。

符合纳入标准的灰色文献，包括未发表的会议摘要、政府报告和临床试验注册平台数据，也被纳入。具体来说，我们从报告清晰度、样本量和与同行评审来源的一致性方面评估会议摘要，仅纳入那些方法学描述充分的摘要。对于政府报告和临床注册数据，我们仅纳入公认来源（例如国家卫生健康委员会、中国疾控中心）的官方出版物，并主要将其用于背景或描述性统计。

Study selection

两位作者独立筛选标题和摘要，然后审查符合标准的全文。分歧通过讨论解决。如果同一机构的多个研究存在重叠人群和结果，则纳入参与者最多的那项进行分析。

Data extraction

两名评审员独立从每项研究中提取数据，通过讨论解决分歧，并在需要时引入第三方。提取的基线特征数据包括作者、年份、研究设计、人群、样本量、年龄、成人或儿童、疾病严重程度、因子水平、抑制剂滴度、体重、基因缺陷类型、干预和比较。主要结局通过年化出血率（ABR）、年化关节出血率（AJBR）、自发性出血年化出血率（ASBR）、创伤性出血年化出血率（ATBR）、零出血比例（ZBR）、零关节出血比例（ZJBR）、零自发性出血比例（ZSBR）和靶关节数量进行评估。靶关节根据国际血栓与止血学会的定义，指在3–6个月内至少发生三次出血的关节。

次要结局通过止血成功率、ITI治疗成功率、影像学评分、关节功能评分、生活质量评分、死亡和不良事件（AEs）进行评估。

Data synthesis and analysis

采用描述性统计分析数据，将纳入研究的原始结果显示在表格中。治疗方式分为以下几类：个体化预防、固定剂量预防、短期预防、按需治疗和ITI治疗。根据各种结局指标以表格或图形形式呈现结果。

Results

Study selection and basic characteristics

共49项研究（两项RCTs和47项非RCTs）涉及2274名患者被纳入分析。筛选过程的流程图如图1所示。纳入的研究发表于2007年至2023年之间，样本量从10例到183例不等。41篇文章关注血友病A，七篇关注血友病B，一篇同时涉及血友病A和B。各项研究中受试者的平均年龄（均值或中位数）范围为5.77至34.6岁。在这些文章中，10项研究包括成人和青少年人群，26项研究关注儿童（<18岁），其余涵盖所有年龄组。73.6%的患者被诊断为严重血友病（表1）。治疗方案各不相同，19篇文章报告了按需治疗，36篇报告了预防治疗，六篇报告了ITI治疗（表2）。

Efficacy outcomes

Efficacy of prophylaxis treatment

个体化预防

年化出血率

六项涉及总共327名患者的研究记录了血友病A个体化预防治疗的ABR。这些研究报告的基线中位ABR范围为3.2至10.85，终点ABR范围为0至13。五项涉及总共239名患者的研究记录了血友病A使用个体化预防治疗的AJBR。基线中位AJBR范围为0.3至4，终点AJBR范围为0至2.07。个体化预防治疗后，中位ABR从4（范围：4, 8）降至1.9（范围：0, 2），中位AJBR从2.5（范围：1.58, 3.25）降至0（范围：0, 0.45）（图2A&B），证明治疗后ABR和AJBR均降低。一项对73名接受个体化预防的血友病A患者的研究显示，自发性出血的平均ABR为1.29，创伤性出血的平均ABR为1.33。此外，三项涉及194名患者的研究报告，在0–24个月的随访期内，ZBR范围为30.2%至69.0%。一项对58名血友病A患者的研究显示，在0–24个月内，ZSBR为67.3–84.5%，在18–24个月内，ZJBR为81.3–63.8%。另一项对57名接受个体化预防的血友病B儿童的研究报告，平均ABR为6.5 ± 0.96，平均AJBR为3.1 ± 6.1，平均ASBR为2.7 ± 5.8（补充材料2）。

关节功能评分和生活质量评分的变化

两项研究共涵盖99名患者（成人和儿童），在血友病A个体化预防治疗后进行了血友病关节健康评分（HJHS）评估。关节功能评分相对于基线的平均和中位变化分别为-3.3 ± 6.8和1.50（范围：-0.5–3.0）。另一项涉及81名患者（成人和儿童）的研究使用EQ-5D评分评估了血友病A个体化预防治疗后的生活质量结局。据报道，生活质量评分相对于基线的平均变化为3.33 ± 12.68（图4A和B，补充材料4和5）。

影像学评分

两项研究共99名患者（成人和儿童）在血友病A个体化预防治疗后进行了超声评分评估。评分变化的中位数范围从-2到0.5。一项涉及32名患者的研究记录了血友病A个体化预防治疗后的Pettersson评分。平均Pettersson评分变化为0.0（95% CI，-6.0–1.5）（图5，补充材料6）。

固定剂量预防-

低剂量预防

年化出血率

十项涉及211名血友病A患者的研究报告了使用血源性或重组FVIII作为低剂量预防治疗的基线中位ABR，范围从4到45，均值为26.33 ± 9.20。终点中位ABR范围从0到20.5，均值为7.78–20.4。八项涉及143名血友病A患者的研究报告了基线中位AJBR为0–30，均值为19.20。治疗后，终点中位AJBR范围从0到20.5，均值为4.91–18.79。低剂量预防治疗后，中位ABR从14降至12，中位AJBR从12降至2（图2A和B）。此外，一项涉及17名患者的研究记录了血友病A使用低剂量治疗后ZJBR为0%（补充材料2）。

靶关节数量

三项研究，总样本量为51名血友病A患者（包括成人和儿童），检查了固定低剂量预防治疗后靶关节的发生率。治疗后靶关节数量从基线均值1.76–4减少到终点均值0.5–2（图3，补充材料3）。

关节功能和生活质量评分的变化

三项研究共涉及44名患者，记录了低剂量治疗血友病A后HJHS评分的变化。关节功能评分的平均变化范围从-6.1到2。一项研究使用SF-36评定量表记录了血友病A患者的生活质量评分。患者在预防治疗后表现出改善的生活质量（图4A和B，补充材料4和5）。

影像学评分

几项治疗随访时间较长的研究表明，患者在低剂量下表现出更高的影像学评分，表明疾病得到缓解。一项研究记录了接受低剂量预防的血友病A和B患者的Pettersson评分。Pettersson评分中位数从基线的10.0（范围：3.0–30.0）变为终点的12.0（范围：4.0–29.0）（图5，补充材料6）。

中剂量预防

年化出血率

五项涉及总共99名血友病A患者的研究显示，使用重组FVIII作为中剂量预防的基线中位ABR为33.4，平均ABR为38.44，终点中位数为5–14.75，平均数为4.75–12.18。同样，这五项研究报告基线中位AJBR为25，平均为27.41，终点中位数为3–9.8，平均数为3.7–9.28。开始中剂量预防治疗后，注意到ABR和AJBR均下降（图2A&B）。此外，一项涉及19名患者的研究记录了血友病A使用中剂量预防治疗后的ZJBR。在0–24个月的随访中，ZJBR范围为10.5%至15.8%（补充材料2）。

靶关节数量

此外，一项涉及10名成年患者的研究调查了血友病A固定中剂量预防治疗后靶关节的发生情况。治疗后靶关节数量减少（中位数：基线2.5 vs 终点0）（图3，补充材料3）。

关节功能评分的变化

两项研究共涉及39名患者（HJHS评分和FISH评分），记录了中剂量预防治疗血友病A后关节功能评分的变化。关节功能评分的平均变化范围在HIHS评分中为–0.58至1.5，在FISH评分中为–0.79–0.89。（图4A，补充材料4）。

影像学评分

在两项治疗随访时间较长的研究中，患者在接受中剂量预防治疗后报告了更高的影像学评分，表明疾病得到缓解（图5，补充材料6）。

高剂量预防

年化出血率

两项涉及总共47名接受重组FVIII高剂量预防的血友病A患者的研究报告，中位ABR为57.5，平均ABR在0.25至3之间。终点中位ABR范围从0到2，平均为0.25–3。此外，四项研究总共85名患者显示，中位AJBR为34.5，平均AJBR从11.53到39.5。终点中位AJBR范围从0到2，平均从0.93到2。高剂量预防治疗后，平均ABR从11.47降至1.43，平均AJBR从25.52降至1.57（图2A&B）。两项涉及47名患者的研究报告，高剂量预防后中位ASBR为0–1.8。此外，一项涉及30名患者的研究发现血友病A的ZBR为63.3%，另一项涉及15名患者的研究记录了ZJBR为46.7%（补充材料2）。

一项涉及总共56名患者（成人和儿童）的研究记录了血友病B使用高剂量预防治疗后的ABR。该研究报告的中位ABR为1.99 (0–6.5)（补充材料2）。

关节功能评分和生活质量评分的变化

两项研究共涉及73名患者，记录了标准剂量治疗血友病A后HJHS评分的变化。HJHS评分的平均变化为-3.2和1.2（图4A，补充材料4）。

三项研究记录了血友病A治疗后HAEM-QOL、VAS和CHO-KLAT 2.0生活质量评分。发现血友病A患者在预防治疗后生活质量提高。另一项研究报告了血友病B患者的PedsQL生活质量评分，平均变化评分为-8.7 ± 12.3（图4B，补充材料5）。

影像学评分

一项涉及13名患者的研究报告了治疗后的超声评分，但没有变化程度。关节进展患者的终点评分中位数为12.0（范围：9.8–20.0），无关节进展患者为8.0（范围：0–23.0）。

其他预防治疗方式

一项涉及13名成年人的研究记录了血友病A接受短期预防（全剂量预防少于3个月）重组FVIII治疗后的ABR。该研究报告的中位ABR为4.1 (0.0–8.1)。该研究报告平均ABR为5.6 ± 6.5，ZBR为30.8%，ZJBR为53.8%。三项涉及总共40名血友病A患者的研究报告，使用血源性和重组FVIII进行短期预防的中位AJBR为0–4.1，平均AJBR为0.4–4.56（补充材料2）。

一项涉及26名儿科患者的研究记录了血友病A在次级固定剂量预防治疗下的AJBR。AJBR从治疗前的2.0 ± 1.7降至治疗后的0.9 ± 0.9。该研究中的另外七名儿科患者接受了三级预防治疗，导致AJBR从2.3 ± 2.4降至1.8 ± 2.1（补充材料2）。

Efficacy of on-demand treatment

成功止血

九项涉及总共463名血友病A患者的研究记录了成功止血的比例，范围在28%–82.8%（次数比例）和69.6%–70%（人数比例）实现了优异的疼痛缓解和/或体征改善。在这些研究中，17.2%–59%（次数比例）和14.3%–30.0%（人数比例）实现了良好的疼痛缓解和/或症状改善。基于这些结果，大多数研究表明，在血友病A中，大多数患者在替代治疗后可以实现成功止血（图6，补充材料7）。

两项涉及总共70名血友病B患者的研究报告了成功止血，其中44.7%–75%经历了优异的疼痛缓解或症状改善，25%–40.7%实现了良好的缓解或改善（图6，补充材料7）。

Efficacy of ITI treatment

成功率

三项涉及总共94名血友病A儿童的研究记录了使用血源性ITI治疗的ITI治疗成功率。ITI成功率范围从30.0%到100.0%。三项涉及总共153名血友病A儿童的研究记录了使用血源性ITI + 免疫抑制剂 + 泼尼松治疗的ITI治疗成功率。ITI成功率范围从13.9%到66.7%。（补充材料8）。

两项涉及总共23名血友病B儿童的研究记录了使用血源性ITI + 免疫抑制剂 + 泼尼松治疗的ITI治疗成功率，中位随访时间为12–34个月，ITI成功率范围从27.2%到66.7%（补充材料8）。

年化出血率

一项对16名接受ITI治疗的血友病A儿童的研究报告，中位ABR为4.8，AJBR为2.4，平均值分别为6.12和4.08。另一项对56名儿童的研究发现ABR为3.96（补充材料9）。

一项涉及总共9名儿童的研究记录了血友病B使用ITI治疗后的ABR。该研究报告的中位ABR为4.8 (0–15.6)。该研究报告的中位AJBR为3.6（补充材料9）。

Efficacy of emerging therapy

一项最近的真实世界研究检查了emicizumab作为新型非因子疗法对中国血友病A患者的疗效，显示血友病A儿科患者的ABR、AJBR和ASBR显著降低。具体来说，在转换为emicizumab后，ABR从4降至0.5（P < 0.01），AJBR从1.0降至0（P < 0.01），ASBR从2.0降至0（P < 0.01）。此外，在有和没有FVIII抑制剂的患者中观察到类似的ABR、AJBR和ASBR降低。另一项涉及28家医院的多中心研究检查了中国的127名血友病A患者。研究表明，与早期治疗相比，emicizumab显著降低了ABR、AJBR、靶关节和颅内出血。不同剂量的emicizumab具有相似的疗效，除了治疗的自发性出血率和靶关节率。这些研究样本量小，需要进一步的数据评估。不良事件（AEs）发生在12名（9.4%）患者中，其中九次手术中有两次术后出血过多。

Safety outcomes

Safety of prophylaxis treatment

对于接受预防治疗的血友病患者，在13项包括总共716名接受预防治疗的血友病患者（649名血友病A和67名血友病B）的研究中，报告了不良事件（AEs）。在八项涉及406名患者的研究中，AEs或治疗 emergent adverse events (TEAEs) 范围从0.0%到80.7%。在另外三项涉及182名患者的研究中，两项研究未发现严重不良事件（SAEs）。另一项包括81名血友病A患者的研究记录了1.2%的患者（1/81）发生≥3级AEs。一项研究报告治疗相关不良事件（TRAEs）的比例较低，为4.3%（1/23）。在4项涉及367名患者的研究中，药物不良反应（ADRs）从0.0%到19.8%不等（补充材料10）。主要的AEs症状包括上呼吸道感染、FVIII抑制剂、转氨酶升高、关节痛、关节肿胀、RV5高电压和窦性心律失常。主要的SAEs症状包括肺部感染、哮喘、股骨骨折、手足口病、中度上消化道出血和口腔血肿。在13项预防治疗研究中，11项专注于血友病A，占所有研究总患者的90.6%。主要的AEs症状包括关节痛、FVIII抑制剂、窦性心律失常和上呼吸道感染。主要的SAEs症状包括肺部感染、哮喘、股骨骨折、手足口病和中度上消化道出血。只有轻度过敏性皮炎被认为是TRAE。两项研究专注于血友病B，占总参与者的9.4%。在这些研究中，只有一项包括10名患者的研究报告称，一名1岁儿童在首次输注利妥昔单抗后第三天至第八周出现表现为持续咳嗽、发烧和腹泻的严重感染，需要使用头孢菌素抗生素治疗。另一项研究招募了57名患者，其中46名经历了TEAEs；3名患者因AEs需要减少剂量或暂时停药，两名患者患有严重口腔血肿，一名患者出现FIX抑制剂（补充材料11）。

Safety of ITI treatment

在关于接受ITI治疗的血友病患者的研究中，总共分析了四项研究中的65名患者的AEs，包括43名血友病A患者和22名血友病B患者。一项针对9名血友病B患者的研究报告AEs为33.3%（3/9），而另一项涵盖36名血友病A患者的研究报告ADRs为27.8%（10/36），主要的ADRs是与利妥昔单抗相关的输注相关副作用。这些研究均未报告任何SAEs（补充材料12）。在这4项研究中，2项专注于血友病A，占总患者群体的66.2%。其中一项研究报告了血友病患者的主要AEs，包括伴有恶心和头痛的过敏反应，以及腹泻，各发生在14.3%的患者中（各1/7），以及85.7%的患者（6/7）发生上呼吸道感染。关于这些研究中血友病B患者观察到的主要AEs，一项研究报告22.2%的患者（2/9）发生过敏反应，而另一项研究报告30.8%的患者（4/13）发生过敏反应。此外，肾病综合征发生率从15.4%到22.2%不等（补充材料13）。

Discussion

这项研究是关于中国血友病A和B药物疗法有效性和安全性的最大规模综述。它发现预防和ITI治疗后ABR和AJBR降低，靶关节数量减少支持了有效止血。长期研究显示影像学评分改善，表明疾病改善，并提示治疗患者的生活质量更好。

本分析中纳入的按需治疗研究主要评估了重组凝血因子的止血功效，确保在突破性出血事件期间有效控制出血。在所有研究中，超过70%的患者实现了良好至优异的症状改善。尽管血友病B研究有限，但结果表明中国超过85%的血友病B患者成功止血。

然而，我们的结果也强调了预防性治疗对于持续降低ABR和预防长期并发症的必要性。在我们的研究中，预防治疗后ABR和AJBR均下降。ESPRIT研究发现，接受预防治疗的血友病患者比接受按需治疗的患者关节出血更少，证实了预防在预防儿童血友病出血和关节病方面的有效性。对于中国血友病患者，据报道，2033年的长期预测表明，由于预防使用的增加，出血控制和关节结局将显著增强。每名患者避免的出血事件估计数从沈阳的3.9到郑州的16.1不等。在人口层面，避免的出血事件数量从厦门的1,963到郑州的14,868不等。此外，世界卫生组织、世界血友病联合会和国家血友病组织建议将早期和持续预防作为重