信迪利单抗联合化疗一线治疗晚期肺淋巴上皮瘤样癌的II期试验：显著生存获益与生物标志物探索

为解决晚期肺淋巴上皮瘤样癌（PLELC）缺乏标准治疗方案的问题，研究人员开展了一项多中心II期临床试验，探索信迪利单抗联合吉西他滨/卡铂一线治疗的疗效。结果显示客观缓解率（ORR）达73.3%，中位无进展生存期（mPFS）13.5个月，中位总生存期（mOS）46.9个月。研究发现T细胞炎症基因表达谱（GEP）评分和EBV-DNA动态变化可作为潜在预测标志物，为EBV相关肺癌的免疫治疗提供了新策略。

　　

在肺癌的罕见亚型中，肺淋巴上皮瘤样癌（Pulmonary Lymphoepithelioma-like Carcinoma, PLELC）是一种与Epstein-Barr病毒（EBV）感染密切相关的特殊非小细胞肺癌（NSCLC），在亚洲人群中相对多见。尽管其病理特征与未分化鼻咽癌相似，但临床治疗一直缺乏标准方案，常规化疗效果有限，且由于罕见性导致前瞻性研究数据匮乏。更棘手的是，PLELC通常缺乏EGFR、ALK等驱动基因突变，使得靶向治疗难以奏效。近年来免疫检查点抑制剂为肿瘤治疗带来革命性变化，但PD-1/PD-L1抑制剂在PLELC中的疗效证据多来自个案报告或回顾性研究，亟需前瞻性临床试验验证。

为此，广州医科大学附属第一医院周承志教授团队在《Cell Reports Medicine》发表了这项开创性研究，探索了信迪利单抗（Sintilimab）联合吉西他滨和卡铂一线治疗晚期PLELC的疗效与安全性。该研究不仅证实了免疫联合化疗的临床获益，还深入分析了生物标志物与疗效的关联，为这一罕见肺癌亚型的精准治疗提供了重要依据。

研究采用多中心单臂II期试验设计，共纳入30例未经治疗的局部晚期或转移性PLELC患者。主要技术方法包括：1）基于临床影像的RECIST 1.1标准评估疗效；2）使用520基因Panel（OncoScreenPlus）进行肿瘤组织DNA测序；3）通过RNA测序计算T细胞炎症基因表达谱（GEP）评分；4）采用多重免疫组化（mIHC）分析肿瘤免疫微环境；5）通过qPCR动态监测血浆EBV-DNA浓度变化。

疗效结果

研究显示，信迪利单抗联合化疗取得了令人鼓舞的抗肿瘤活性。在42.4个月的中位随访时间下，客观缓解率（ORR）达到73.3%（22/30），疾病控制率（DCR）为100%。28例（93.3%）患者靶病灶较基线缩小，中位缓解持续时间（DoR）未达到。

生存分析显示，中位无进展生存期（mPFS）为13.5个月（95% CI：12.2-24.5），1年、2年和3年PFS率分别为70.0%、30.0%和16.7%。中位总生存期（mOS）达到46.9个月（95% CI：29.5-未达到），1年、2年、3年和4年OS率分别为90.0%、70.0%、60.0%和42.4%。这些结果显著优于既往化疗方案的历史数据。

安全性结果

治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为100%，但大多数为1-2级。≥3级TRAEs发生率为70.0%，最常见的是中性粒细胞减少（46.7%）、贫血（13.3%）和血小板减少（13.3%）。免疫相关不良事件（irAEs）发生率为60.0%，≥3级irAEs发生率为13.3%。总体安全性可控，与已知的免疫联合化疗安全性特征一致。

生物标志物分析

研究发现PD-L1表达阳性率（TPS>1%）为73.3%，但PD-L1表达水平与PFS无显著相关性（p=0.380）。肿瘤突变负荷（TMB）普遍较低（中位1.00 mutations/Mb），未显示预测价值。

T细胞炎症GEP评分显示出显著预测价值。按最佳截断值-0.03分层后，高GEP评分患者PFS显著优于低GEP评分患者（16.3 vs. 7.1个月，p=0.003；HR=0.21）。多因素分析确认GEP评分是PFS的独立预测因素（HR=0.19，p=0.005）。

EBV-DNA分析显示，基线血浆EBV-DNA≥1500 copies/mL患者PFS较差（HR=2.30，p=0.045）。动态监测发现，EBV-DNA浓度随治疗响应而下降（p=0.006），随疾病进展而升高（p=0.006）。此外，低EBV-DNA浓度患者肿瘤内PD1⁺/CD8⁺、PD1⁺/CD3⁺细胞浸润显著更高（p<0.05）。

结论与讨论

该研究首次前瞻性证实了信迪利单抗联合吉西他滨/卡铂一线治疗晚期PLELC的显著疗效和可控安全性，为这一罕见疾病建立了新的治疗标准。中位OS达到46.9个月，远优于传统化疗，且ORR高达73.3%，表明免疫联合化疗可带来深度且持久的缓解。

研究的创新性在于深入探索了预测性生物标志物：GEP评分作为T细胞炎症状态的量化指标，能有效区分免疫治疗获益人群；而EBV-DNA动态变化可作为无创监测工具，实时反映治疗响应和疾病进展。这些发现为PLELC的精准治疗提供了重要依据。

研究也存在一定局限性：单臂设计和样本量较小可能影响结果的泛化性；GEP评分和EBV-DNA的预测价值需更大规模随机试验验证；长期生存数据和机制探索仍有待完善。

从临床转化角度，该研究为EBV相关恶性肿瘤的治疗提供了新思路。PLELC与鼻咽癌相似的基因组特征和治疗响应，支持了依据病毒病因而非解剖部位制定治疗策略的理念。未来研究可进一步探索免疫治疗与EBV特异性靶向治疗的联合策略，以及如何逆转低GEP评分患者的免疫抑制微环境。

总之，这项研究不仅为晚期PLELC患者提供了有效的治疗选择，也通过生物标志物探索推动了精准免疫治疗的发展，为罕见肿瘤的临床研究树立了典范。