综述：填补黑色素瘤患者全程管理中的空白：一项系统性回顾

本综述系统分析黑色素瘤患者诊疗全程存在的障碍，涵盖诊断预后（如早期检测、指南不一致性）、治疗（免疫检查点抑制剂(ICI)、靶向治疗(TT)的疗效与不良反应）、交叉性因素（种族、性别、社会经济地位）及患者社会负担（心理困扰、教育缺口），强调需推动以患者为中心的公平医疗。

　　

摘要

黑色素瘤作为最具致命性的皮肤癌，全球发病率和死亡率持续上升。患者在从诊断到治疗的过程中常经历焦虑、症状负担及信息获取受限，这些因素深刻影响健康结局。本系统性回顾旨在识别并分析黑色素瘤患者在医疗旅程中面临的主要障碍。

背景

尽管恶性黑色素瘤治疗取得显著进展，其仍是皮肤癌中最致命的类型。2020年全球估计有325,000例新发病例和57,000例死亡。基于当前趋势的预测显示，未来二十年发病率和死亡率可能分别上升约50%和68%。与此同时，关于黑色素瘤患者情感健康和痛苦感的文献存在显著空白。

免疫检查点抑制剂(ICI)和靶向治疗(TT)问世十年，加之远程医疗和人工智能(AI)的最新进展，黑色素瘤的临床标准正快速演变。因此，从患者中心视角全面审视近期临床进展、文献空白和政策缺陷显得尤为重要。

方法

本综述遵循系统评价和Meta分析优先报告条目(PRISMA)指南，检索PubMed、Scopus、Web of Science、Embase和Cochrane Library数据库（截止2023年12月27日）。检索策略结合了“黑色素瘤”、诊断/治疗/预后/预防相关术语、医疗系统/患者体验/障碍等关键词及地理限制。纳入标准包括：聚焦黑色素瘤患者、考察诊断/预后/治疗或社会性缺口/解决方案、英文发表、2013-2023年间进行。排除会议摘要、非同行评议来源及主要患者群体来自欧盟、美国、加拿大、澳大利亚、英国和瑞士以外地区的研究。

五位评审员独立并行完成标题摘要筛选和全文评审，冲突由第三方评审员裁决。数据提取涵盖研究地点、设计、人群类型、样本量、人口学特征、黑色素瘤亚型、干预细节、结局及患者旅程中识别的缺口。采用推荐分级的评估、制定与评价(GRADE)工具评估偏倚风险。

结果

研究筛选与特征

数据库检索和手动补充共获得2,257项研究，去除260项重复。标题摘要筛选排除1,514项，全文评审排除298项。最终183项研究符合数据提取和偏倚风险评估条件。

纳入研究包括100项队列研究和/或回顾性分析、32项文献回顾或定性患者研究/访谈、19项系统评价和/或Meta分析、9项横断面研究、8项随机对照试验(RCT)和15项混合/其他方法研究。地理分布上，73项研究在美国进行，27项在欧盟国家，26项在加拿大，12项在澳大利亚，6项在中国，2项在瑞士，2项在英国，35项为多国研究。

结局

分析识别出黑色素瘤护理缺口的四个主题：交叉性、治疗、诊断/预后和患者/社会负担，各主题下分亚类。每个亚类均被分析，偏倚风险较低的研究获得更多关注。

偏倚风险评估

143项研究(78.1%)偏倚风险低，22项(12%)中等，18项(9.8%)高。

讨论

交叉性

医疗可及性

研究揭示黑色素瘤患者在专科转诊、初始诊断和治疗启动各阶段存在显著障碍。保险不足患者在接受免疫治疗的医院治疗的可能性高2.44倍。地理差异突出，农村和偏远地区患者因皮肤科和肿瘤科医生有限常经历延误。地理位置与晚期诊断显著相关。远程医疗潜力被强调，但其效果不一，如一项RCT显示远程皮肤镜并未提高皮肤癌检测灵敏度。系统性议题如预约等待时间长、专科医生可及性低、医疗保险覆盖不足及患者导航支持缺乏被确定为关键挑战。

种族与民族

种族和民族差异在诊断、治疗和患者报告结局中显著。黑人和西班牙裔人群更可能经历晚期诊断和较差结局，归因于风险意识低和医疗可及性差。例如，黑人个体接受局部疾病手术切除的可能性显著低，尽管其生存益处明确。文化因素、语言障碍及历史不公导致的医疗系统不信任加剧了护理延误。黑人5年生存率较白人低(58.8% vs 84.8%)。深色皮肤中黑色素瘤识别挑战导致延误或漏诊。增加深色皮肤黑色素瘤图像可用性被建议。

性别差异

生物学性别显著影响生存结局，女性患者通常癌症特异性生存(CSS)率更高。45岁以下女性在II和III期黑色素瘤中CSS显著高于同龄男性。未调整3年和5年CSS估计分别为64.2% vs 59.7%和53.5% vs 49.9%。文献提示激素和遗传组成差异可能是原因，如雌激素受体β(ERβ)表达被认为是肿瘤行为关键调节器。雌激素结合受体触发皮肤等多组织肿瘤抑制。ERβ表达随疾病严重性和肿瘤侵袭性增加而降低，良性病例中最高，恶性疾病中最低。此外，转移性黑色素瘤基因组分析显示男性肿瘤样本错义突变频率更高。紫外线(UV)热点突变研究提示这些遗传差异主要非由UV暴露等环境因素引起，而可能反映内在遗传差异。

妊娠相关黑色素瘤(PAM)是贡献性别生存差距的另一因素。约三分之一女性黑色素瘤发生在育龄期，使其成为妊娠期最常见恶性肿瘤之一。产后PAM与较大肿瘤厚度相关(2.01-4.00 mm vs 非PAM 0.01-1.00 mm)。PAM对心理健康和情感健康的影响仍不明确，需进一步研究。

社会经济地位

社会经济地位(SES)在黑色素瘤患者生存中起关键作用，常通过收入、教育、职业和社会认知衡量，或间接通过保险覆盖代表。较低SES与延迟诊断、治疗可及性有限和更晚期诊断相关。例如，美国佛罗里达州研究发现贫困率每增加1%，晚期黑色素瘤诊断增加2%。较低SES患者也面临治疗和护理受限。美国医疗补助患者较私人保险患者更可能经历治疗性切除手术延迟。创新疗法和皮肤科覆盖访问也见类似趋势。较低教育水平与IV期诊断概率较高相关。教育程度较低个体可能对黑色素瘤风险意识较低，导致未能定期皮肤检查。研究发现无高中文凭患者从医生处获得黑色素瘤识别指导较少，更不可能被告知皮肤癌风险或根本无相关讨论。因此，较低SES患者总体和黑色素瘤特异性生存率较差，强调需要公平医疗政策、倡导倡议和预防或筛查项目。

治疗

药物疗效

尽管大多数黑色素瘤患者诊断时为可切除I或II期疾病，晚期黑色素瘤结局仍差，5年总生存(OS)低于19%。2011年ICI和TT引入革命性改变了转移性黑色素瘤治疗。此前，达卡巴嗪等传统化疗难以改善患者结局，中位OS范围5-11个月。ICI和TT改善了生存，某些情况下中位OS超20个月。持续研究探索其作为二线疗法或与手术和放疗联合的功效。

ICI通过增强对黑色素瘤的免疫应答工作，主要靶向特定免疫受体。实践中，联合疗法显示较单药更优疗效。例如，ipilimumab和nivolumab(N/I)联合实现85%1年OS，而ipilimumab和nivolumab单药分别为46%和73%。除旨在改善生存结局外，当前ICI联合疗法研究聚焦减少患者不良事件(AE)。Checkmate 218项目报告96%ICI接受者经历AE，最常见包括疲劳、腹泻、恶心和瘙痒。严重AE导致高达36%参与者治疗中止。二线ipilimumab接受者中30.5%需治疗后专科护理，替代二线疗法为19.5%。Ipilimumab患者更可能经历住院(比值比1.81)。

为减轻AE同时保持生存益处，研究聚焦优化ICI剂量方案。Checkmate 511试验证明接受3 mg/kg nivolumab和1 mg/kg ipilimumab方案患者经历较少3-5级AE(33.9% vs 1 mg/kg nivolumab和3 mg/kg ipilimumab组48.3%)，同时保持相当生存结局(中位无进展生存(PFS)8.94个月 vs 9.92个月)。探索治疗中止影响发现，在一或两剂后具相似临床获益反应患者中，完成所有剂量与改善PFS或OS无显著相关。这些发现提示剂量优化可改善患者生活质量同时确保治疗功效。目前，AE通过并发药物或必要时的治疗中止管理，但需进一步研究精炼剂量策略。

除ICI外，TT成为转移性黑色素瘤另一新疗法，特别适用于特定遗传突变患者。BRAF突变见于超50%黑色素瘤，可被vemurafenib等BRAF抑制剂靶向，其将OS从10个月改善至13.8个月。TT常作为快速进展患者一线治疗优选，因其高客观缓解率(ORR)、口服给药和ICI相关AE。尽管这些优势，50%接受BRAF抑制剂患者因TT耐药经历疾病进展。研究提示耐药发展由于影响BRAF/MEK/ERK通路的遗传突变，高达58%患者展现NRAS/KRAS改变或BRAF剪接变体等突变。

尽管这些进展改善了皮肤黑色素瘤结局，罕见黑色素瘤结果混合。原发不明黑色素瘤(MUP)受益于新疗法，IV期队列OS从4个月改善至11个月。但一些研究报道较差TT结局，1年生存率47% vs 其他研究56%。相反，葡萄膜黑色素瘤对TT和ICI反应差，因BRAF突变较少见。83%葡萄膜黑色素瘤涉及GNAQ或GNA11基因激活突变。N/I联合疗法显示前景，ORR增至15.6%，但远低于皮肤黑色素瘤(ICI单药ORR达45%)。

脑转移呈现黑色素瘤治疗另一挑战，因这些转移患者常被排除在临床试验外，留下ICI和TT对此亚组功效知识空白。一些研究报道改善结局，新TT缓解率增加高达31%。但ICI和TT未显著减少脑转移发生率较化疗，可能因血脑屏障限制药物渗透。联合TT方法成功有限，87.7%患者经历疾病进展，OS仅9.5个月。

等待时间

等待时间被确定为显著预后因素，延误超90天与OS下降29-41%相关。扩展分析揭示非白人少数群体、较低教育程度、非都市居住和多重合并症个体更可能经历治疗延误。

随访护理

MELanoma随访(MELFO)研究引发减少随访频率讨论。因近75%黑色素瘤复发由患者自身在随访间隔期间检测，研究者假设减少随访频率可能不损害检测准确性或患者护理。减少医师互动导致人均成本降低45%。但患者视角研究提示强烈偏好医师主导检测，减少医师互动组满意度评分显著较低。许多患者对自我检查能力缺乏信心，仅38%感觉能检测病变。类似地，广泛对当前随访护理状态不满，64.1%受访者表达需要医疗提供者进一步教育和沟通。鉴于这些关切，任何随访方案修改必须考虑患者对较少独立随访安排的偏好。

诊断/预后

识别

分析黑色素瘤诊断和识别指南的研究强调改进关键领域，包括增强早期检测、解决漏诊机会、评估诊断后随访方案功效及比较国际指南以识别更预测性分类方法。临床指南对考虑新兴治疗和少数群体（包括非裔美国人、亚裔和西班牙裔人群）中黑色素瘤表现重要。

指南有效性评估强调标准化、证据基于指南可导致更早诊断和预防疾病进展。但随访方案不一致持续。尽管不到5%黑色素瘤复发发生在治疗后五年后，研究提示发生后续原发黑色素瘤风险在初始诊断后持续超十年。因此，建立整合限时临床随访和终身自我检查的清晰指南可显著改善复发检测。然而，晚期黑色素瘤有效治疗策略仍有限，贡献治疗推荐变异性并降低OS率。文献提示增加患者参与RCT和转向个性化癌症疗法可帮助解决治疗缺口。随着研究演进，通用、科学验证的黑色素瘤治疗框架可能为患者提供最优护理和改善长期生存结局。

教育倡议被强调为对公众和医疗专业人员关键。技术进步，如皮肤镜、序列数字皮肤镜成像和远程皮肤病学，可导致更早检测和疾病特异性死亡率降低。例如，一项远程皮肤病学研究发现超50%病例无需皮肤科医生管理，导致现场预约等待时间减少78%。扩展培训项目和黑色素瘤教育项目可帮助减轻皮肤科医生负担同时增强患者结局。

AI成为黑色素瘤诊断有前景工具，深度卷积神经网络执行诊断水平媲美皮肤科医生。但潜在种族和社会经济偏见嵌入AI算法担忧持续。因黑色素瘤在非裔美国人、亚裔和西班牙裔人群中展现独特人口学、临床和遗传特征，包括性别流行和亚型，确保AI模型训练于多样化数据集关键。解决这些关切对改进早期检测和治疗迫切。

尽管自我筛查、非专科医生检测和新技术提供新诊断机会，它们也引发过度诊断、增加医疗成本和不确定生存益处关切。平等获取诊断和治疗进展必须优先，特别对于低社会经济背景、无定期医师接触或智能手机访问及农村地区个体。

风险因素

文献评估了与黑色素瘤预后、治疗反应和复发相关的一系列风险因素，包括遗传标志物、体重指数(BMI)、性别、酒精消费和自我检查实践。发生后续原发黑色素瘤风险个体间差异显著，对于有两个或更多原发黑色素瘤者尤其高。值得注意的是，13.4%高风险原发黑色素瘤患者在两年内经历疾病复发。肿瘤位于头颈部、前哨淋巴结活检阳性和快速肿瘤生长迹象是其他复发关键预测因子。近期证据也指示高痣计数(>50)与有利预后特征相关——如较低Breslow厚度、减少溃疡和改善5年及10年黑色素瘤特异性生存——即使在阳性前哨淋巴结患者中。

脑和肝转移存在与二线治疗后较短PFS和OS相关。高乳酸脱氢酶水平也成为临床显著生物标志物，与BRAF抑制剂/MEK抑制剂联合疗法后抗PD1免疫治疗患者较短生存相关。但同一研究强调高肿瘤负荷（包括脑转移）患者可能受益于二线 therapy，约20%实现ORR超65%，另20%经历疾病稳定。尽管酒精消费与黑色素瘤风险关系仍不明确，证据提示乙醇代谢酶下调和失活可能在预防黑色素瘤启动和进展中起作用。需要结合分子和转化分析的进一步研究以识别额外预测和预后生物标志物。推进生物标志物研究将增强治疗决策和改善结局，最终促进更个性化黑色素瘤管理方法。

BMI作为预后因素被显著研究，许多研究报道较高BMI与改善生存结局相关。发现肥胖患者中位OS33个月 vs 正常BMI者19.8个月。此趋势在ICI和TT接受者中均观察到，尽管生存益处仅在男性中显著。超重和I级肥胖患者中位PFS683天 vs BMI低于25者135-163天。但尝试复制这些发现发现大多数生存结局无显著差异，除超重和肥胖ICI接受者与改善PFS正相关。有趣的是，作者也发现治疗期间体重增加与较差疾病反应相关，提示主动增重 during treatment不改善结局。最后，发现BMI对转移性黑色素瘤接受免疫ICI患者疾病控制率、PFS和OS无显著影响。鉴于这些冲突发现，需进一步研究建立BMI对黑色素瘤预后和治疗反应影响的共识。

黑色素瘤筛查对预后影响也被探索。一项研究中，社区筛查倡议导致黑色素瘤诊断增加79%。但皮肤手术或皮肤病学访问率无显著增加。这些发现提示尽管社区筛查可增强黑色素瘤检测，其患者结局更广影响仍不确定。为在黑色素瘤诊断后有意义地改善预后，努力应聚焦不仅扩展筛查倡议，而且增加可负担护理和专科医生可及性。

自我检查

皮肤自我检查(SSE)是黑色素瘤幸存者和风险患者重要早期检测实践；但其实施仍受各种挑战阻碍。尽管专业推荐，患者依从性低，少于25%幸存者进行月度检查，仅14.2%执行彻底全身检查。但新干预显示改善SSE实践前景。例如，教育项目增加自我效能23%，益处持续长达一年。此外，平板支持系统等数字工具增加SSE频率、减少患者焦虑和改善生活质量。

心理和关系因素也在SSE依从中起作用。较低抑郁水平、较强行动规划和明确意图患者更可能持续参与SSE。此外，伴侣动态是关键调节因素，因关系质量可通过创造一伴侣帮助或提醒另一风险伴侣机会显著增强依从性。此外，专为黑色素瘤患者设计的自我效能量表提供SSE障碍洞察，强调医师支持、检查意图和心理压力影响。追踪月度SSE的纵向研究识别三种 distinct患者轨迹：依从(41%)、下降(35%)和非依从(24%)，指示需要定制干预策略支持每组。为改善早期检测和长期结局，整合教育倡议、技术解决方案和心理社会支持的多学科方法 essential。

教育

患者教育显著缺口影响黑色素瘤预后和患者结局。值得注意的是，仅5%黑色素瘤患者能正确识别所有四个关键肿瘤特征。此知识缺口延伸至重要医疗信息：34%患者需要澄清其Breslow肿瘤指数厚度，33%不理解溃疡特征，65% struggle理解有丝分裂细节。这些缺口指示需要全面、多层面教育项目改善患者对其状况理解。

研究指示患者偏好多样教育格式，92%偏好医师口头信息，62%使用视频资源，43%使用传统手册。超四分之三患者报告YouTube视频 on皮肤和淋巴结自检有价值。这些发现提示黑色素瘤和早期检测患者教育可通过可及数字平台显著改进。也需要通过补充信息与自我监测和早期检测方法增强教育途径。

改进初级保健提供者(PCP)教育是改善黑色素瘤患者预后另一重要组件。当前，皮肤癌检查无标准化课程，可用培训项目内容、传递方法和有效性差异大。但INternet curriculum FOR Melanoma Early Detection(INFORMED)项目显示 trained PCPs中黑色素瘤诊断增加79%，显示医疗提供者教育干预前景。超越医疗知识，黑色素瘤诊断和治疗的情感负担也必须解决。近41%患者报告经历情感痛苦，包括担忧、恐惧和自我意识，可负面影响其福祉和治疗依从性。整合结合医疗信息与心理支持的共情、全面教育可帮助减轻此负担。

患者/社会负担

生活质量

当前关于黑色素瘤和黑色素瘤患者的文献识别了医疗系统必须解决的患者生活质量中众多缺口。一些研究指示开发增强预测预后工具可促进医疗团队与患者/家庭间关于治疗选项和生存结局更知情讨论。此外，50%研究参与者感觉黑色素瘤诊断和治疗快节奏压倒，指示其接受潜在改变生命诊断后的心理护理常被忽视。应注意尽管从诊断到治疗时间框架快速，众多患者特定因素如非白皮肤、低教育程度和非中心居住，均被发现导致不公平延误。

许多黑色素瘤患者报告因诊断、手术/治疗和恢复过程压倒性而生活质量下降。特别地，心理社会护理存在缺口，许多患者表达对医疗专业人员关于黑色素瘤关切被驳回的挫败和愤怒。此支持缺乏常留患者对随后突然诊断无准备。53%黑色素瘤幸存者经历临床水平焦虑和/或抑郁。尽管黑色素瘤治疗进展，研究显示许多患者继续 struggle with治疗后议题如焦虑、疼痛和主观认知损伤。

启示与局限性

本综述考察183项聚焦黑色素瘤患者、医疗视角和患者护理缺口或解决方案的研究，揭示交叉性、治疗、诊断/预后和患者/社会负担多领域显著缺陷。文献证明黑色素瘤对社会经济地位、教育、年龄、性别、农村居住和心理社会状况等因素影响深刻变异。因此，我们的综述对医疗部门具广泛启示，从政策制定和研究资助到临床实践和患者外展。本综述识别的缺口指示未来研究紧迫领域，特别在探索新颖、患者中心方法解决黑色素瘤护理差异和所有黑色素瘤患者心理支持。本综述未能描述可及性、LGBTQ+、文化和原住民差异对黑色素瘤结局影响 due to缺乏相关研究，构成其他未来研究领域。

鉴于本综述广泛性和缺乏定量数据，个体发现应谨慎解读。此外，尽管众多因素被考虑，这些发现普适性有限，因综述聚焦医疗系统类同加拿大和美国的地区。另外，大多数符合纳入标准的研究为观察性，因此，因RCT数量少，建立因果关系可能挑战。最后，我们的综述合并了各种文献回顾，但确保这些不会成为任何观察的唯一信息来源。然而，应注意这些来源纳入可能仍导致某种程度偏倚。

结论

本综述中，分析了黑色素瘤患者从诊断向后的旅程中的缺口。通过彻底文献检索，随后关键评价和分析相关研究和回顾，识别了四个关切领域：交叉性、治疗、诊断/预后和患者/社会负担。每个领域对黑色素瘤患者呈现显著挑战。必须临床医生、政策制定者和研究者协作解决这些议题，确保促进所有黑色素瘤患者的可持续、长期结局。