早期预防性抗凝治疗与重症急性胰腺炎患者的院内死亡率：一项回顾性队列研究

《Open Access Emergency Medicine》：Early Prophylactic Anticoagulation and In-Hospital Mortality in Patients with Severe Acute Pancreatitis: A Retrospective Cohort Study

早期预防性抗凝治疗可显著降低重症急性胰腺炎患者的住院死亡率，多变量Cox回归和倾向得分匹配均证实其保护作用，且亚组分析未发现显著交互效应。

　　重症急性胰腺炎（Severe Acute Pancreatitis, SAP）是一种高致死率的消化系统疾病，其特点是严重的全身炎症反应，常伴随多器官功能障碍综合征（MODS）或继发性感染，如脓毒症。尽管近年来在液体复苏、感染控制和器官支持方面取得了进展，但SAP的预后仍然较差，尤其是那些发展为严重并发症的患者。因此，探索能够改善SAP患者预后的有效治疗策略成为临床研究的重要课题。

本研究旨在评估在重症监护室（ICU）入院后24小时内给予预防性抗凝治疗对SAP患者住院死亡率的影响。通过分析MIMIC-IV数据库（v3.1）中的患者数据，研究者采用回顾性队列研究设计，纳入了2008年至2019年间被诊断为SAP的成年ICU患者。研究排除了接受治疗性抗凝治疗的患者，以确保研究聚焦于预防性抗凝的使用。最终，有1341名患者符合研究条件，其中286名（占21.3%）在ICU入院后24小时内接受了预防性抗凝治疗，主要为皮下注射的普通肝素或依诺肝素。

研究结果显示，尽管在未调整的分析中，两组患者的住院死亡率没有显著差异，但在经过多变量Cox回归模型调整后，接受早期预防性抗凝治疗的患者住院死亡率显著降低（Log-rank检验P=0.015）。该模型在多个插补数据集中均表现出一致的保护性关联（风险比HR范围为0.60至0.62，所有P值均小于0.05）。此外，亚组分析表明，无论患者的年龄、性别或合并症状况如何，抗凝治疗对死亡率的保护作用均保持一致，进一步支持了其广泛的临床适用性。在进行1:1倾向评分匹配（PSM）后，结果依然稳健，匹配后的风险比降至0.51（95%置信区间：0.32–0.82，P=0.005），说明即使在排除了潜在混杂因素的情况下，抗凝治疗仍显示出显著的生存获益。敏感性分析进一步验证了这些发现的可靠性，不同加权模型的结果一致，均表明抗凝治疗对住院死亡率有显著的降低作用。

研究的初步结论是，SAP患者在ICU入院后24小时内接受预防性抗凝治疗可能显著降低住院死亡率。这一发现为当前临床实践中缺乏明确推荐的抗凝治疗提供了新的证据，同时也提示了早期干预在改善SAP患者预后中的潜在价值。然而，尽管研究结果具有一定的说服力，但其局限性也不容忽视。首先，该研究采用回顾性设计，难以确定因果关系，且可能存在选择偏差和信息偏差，因为抗凝治疗的使用可能受到患者病情严重程度和医生判断的影响。其次，研究仅以住院死亡率作为主要结局指标，虽然这一指标具有临床意义，但并不能直接反映抗凝治疗对胰腺炎病理生理过程的影响。此外，研究样本量相对较小，可能限制了其在不同亚组中发现差异的能力。研究还未能评估抗凝治疗的长期影响，如出院后的生存率或生活质量，这为未来研究提供了方向。同时，研究未探讨抗凝治疗的最优方案，包括药物剂量、给药时机和监测方法，这些因素在实际临床应用中具有重要意义。此外，由于数据库的限制，无法准确分析每位患者的抗凝治疗总时长或累积剂量，这也影响了研究的深度。研究中的亚组分析也未涉及肾功能损害或其它器官功能障碍评分的分层，这可能会影响对特定受益人群的识别。因此，未来需要更多前瞻性研究来验证这些发现，并进一步优化治疗策略。

研究还指出，SAP的病理生理机制涉及复杂的炎症与凝血系统之间的相互作用，这种相互作用被称为“血栓炎症”（thrombo-inflammation）。炎症反应可导致内皮损伤，进而激活凝血级联反应，促进血小板聚集和微血栓形成，最终引发微循环障碍和组织缺氧，导致器官功能衰竭。抗凝药物如肝素和依诺肝素在SAP患者中可能通过多种机制发挥作用。除了其已知的抗凝作用外，这些药物还具有显著的非抗凝作用，如抗炎效应和保护内皮功能的作用。例如，肝素和依诺肝素能够中和促炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素6（IL-6），并抑制补体系统的激活，从而减轻全身炎症反应。此外，肝素可以通过保护内皮糖萼来维持血管屏障功能，减少进一步的内皮损伤。这些机制共同作用，可能在SAP患者中发挥抗血栓和抗炎的双重效应，从而改善患者的预后。

在其他相关疾病的研究中，抗凝治疗已被广泛探讨，尤其是在脓毒症和危重患者中的应用。例如，一些观察性研究和系统综述表明，低剂量肝素的使用可能与脓毒症患者的死亡率下降相关，这归因于其抗凝、抗炎和改善微循环的作用。然而，也有研究指出，抗凝治疗在某些情况下未能显著改善预后，甚至可能带来额外的出血风险。因此，抗凝治疗在SAP中的应用仍存在争议，需要更多的临床证据来支持或反驳其使用。

本研究的独特之处在于，它专注于“早期预防性抗凝治疗”，而非传统的治疗性抗凝治疗。治疗性抗凝通常在疾病进展到一定阶段后才开始使用，而早期预防性抗凝则强调在疾病初期就进行干预，以防止血栓形成和炎症反应的恶化。这种策略不仅符合实际临床决策，还可能在SAP患者中发挥更大的作用，尤其是在疾病尚未发展为严重并发症之前。研究者通过排除接受治疗性抗凝的患者，确保了研究的针对性，同时也突出了早期干预的重要性。

尽管研究结果具有一定的临床意义，但研究者也明确指出了其局限性。首先，回顾性研究设计可能导致因果推断的困难，因为治疗的分配可能受到多种因素的影响，包括患者的病情和医生的判断。其次，研究仅关注住院死亡率这一单一结局指标，而未能评估抗凝治疗对胰腺炎本身病理生理过程的直接影响。此外，研究样本量较小，可能影响结果的统计效力，尤其是在不同亚组之间的比较。研究未涉及抗凝治疗的长期效果，如出院后的生存率或生活质量，这为未来研究提供了方向。同时，研究未探讨抗凝治疗的最优方案，包括药物剂量、给药时机和监测方法，这些因素在实际临床应用中具有重要意义。由于数据库的限制，无法准确分析每位患者的抗凝治疗总时长或累积剂量，这也影响了研究的深度。研究中的亚组分析也未涉及肾功能损害或其他器官功能障碍评分的分层，这可能会影响对特定受益人群的识别。因此，未来需要更多前瞻性研究来验证这些发现，并进一步优化治疗策略。

综上所述，本研究为SAP患者早期预防性抗凝治疗提供了新的视角，表明其可能在改善预后方面具有积极作用。然而，由于研究的局限性，未来需要进一步的临床试验来确认这些发现，并探索抗凝治疗的最佳实践。这不仅有助于提高SAP患者的生存率，也为重症监护室的临床决策提供了重要的参考依据。