血管网络异常对红细胞运输与毛细血管血流动力学的计算预测研究及其在肿瘤与血管生成中的意义

本刊推荐：为解决肿瘤血管几何异常如何影响红细胞（RBC）运输及血流动力学这一难题，研究人员通过高保真计算模型，模拟了红细胞在血管生成性和肿瘤性微血管网络中的运动。研究发现，相较于健康组织，病变血管中红细胞分布异质性增强、血液黏度升高、壁剪切应力（WSS）分布不均，且细胞自由层（CFL）三维性显著增加。该研究为理解肿瘤微循环异常提供了细胞尺度的物理机制，对优化抗血管生成治疗具有重要启示。

　　

在癌症进展和治疗过程中，毛细血管中的血液流动发挥着至关重要的作用。健康组织中的微血管网络具有规则的分级结构，而肿瘤组织中的血管则呈现高度紊乱和无序的排列，缺乏明确的层次性。这种异常结构导致血流空间异质性增强、流动阻力增大以及红细胞分布不均等问题，进而影响氧气输送和治疗药物递送效率。尽管先前研究通过实验手段观测到肿瘤血流异常现象，但对于微观尺度上血管几何形态如何影响红细胞动力学，以及这些细胞行为如何进一步导致宏观血流参数变化，仍缺乏系统性的定量分析。因此，利用高保真计算模型在仿生环境中模拟红细胞在复杂血管网络中的运动，成为揭示上述机制的关键途径。

在这一背景下，Abhay Mohan与Prosenjit Bagchi在《Biophysical Journal》上发表了一项研究，通过建立基于真实图像数据的三维血管网络模型，结合可变形红细胞的流体-结构耦合模拟，深入分析了健康、血管生成性和肿瘤性微血管网络中的血流动力学差异。该研究不仅提供了难以通过实验获取的生理参数预测，如红细胞形态动态、Fahraeus效应、血液表观黏度和壁剪切应力分布，还首次实现了对血管表面细胞自由层（Cell-Free Layer, CFL）的三维量化。

本研究主要采用了以下几项关键技术方法：首先，基于大鼠肠系膜组织和小鼠背侧窗瘤模型的体内/体外图像，重建了六类三维微血管网络（包括健康、血管生成性和肿瘤血管）；其次，建立了可变形红细胞的多尺度力学模型，其中红细胞膜采用超弹性本构关系描述其抗剪切、面积膨胀和弯曲变形行为；第三，采用沉浸边界法（Immersed Boundary Method, IBM）结合有限差分/有限元方法，求解斯托克斯方程并实现细胞与流体的全耦合模拟；最后，通过施加生理范围内的压力边界条件，模拟红细胞悬浮液在血管网络中的运动，并提取血流速率、 hematocrit（红细胞体积分数）、细胞自由层厚度等参数。

红细胞动力学：

研究发现，在健康血管中，红细胞通常呈现较为一致的流动模式（如单列或多列流动），而在血管生成（A）和肿瘤（T）网络中，由于血管直径不均一，同一血管内可同时出现多种红细胞形态和排列模式。例如，在狭窄段红细胞呈“子弹形”或“伞形”，而在扩张段则出现“拖鞋形”或“堆叠式”（coin stacking）排列。这种堆叠现象可能促进红细胞聚集，从而增加血液黏度。

流速与流量异质性：

肿瘤血管网络中的平均血流速率和速度显著低于健康网络，而血管生成网络中的流速介于两者之间。更重要的是，A和T网络中流速和流量的变异系数（c.v.）远高于健康组，表明其血流分布极度不均。部分血管中甚至出现近乎停滞的血流状态，这与此类组织中常见的缺氧区域密切相关。

血管几何与红细胞流变学的各自作用：

通过比较含红细胞血液与无细胞血浆的模拟结果，发现几何形态是决定血流分布的主要因素，但红细胞的存在进一步加大了流速差异（△V）。在A和T网络中，△V的分布更加异质，尤其在具有非均匀截面的血管中，红细胞在扩张区积聚并在狭窄段堵塞流动，导致局部流速显著下降。

血细胞比容与Fahraeus效应：

肿瘤血管中的平均血细胞比容高于健康组，而血管生成网络中则较低。Fahraeus效应（即血液速度与红细胞速度之比V_bl/V_rbc）在健康血管中最明显，在A和T网络中减弱。这一结果与血管网络中 hematocrit 分布的高度异质性有关。

红细胞分流行为：

在血管分岔处，红细胞的分流（partitioning）行为在A和T网络中表现出更大的时间波动性。尽管时间平均的分流比例在健康与病变血管间差异不大，但瞬时分流可能出现极端情况（如全部红细胞进入某一分支）。这种动态变化与血管几何异常（如分岔过密、管径突变）及红细胞滞留（lingering）现象密切相关。

血液相对黏度：

肿瘤和血管生成网络中的血液相对黏度（μ_rel）显著高于健康血管。其原因包括红细胞在扩张段的积聚、狭窄段的堵塞以及由此导致的压力梯度异常。值得注意的是，本研究未引入红细胞聚集模型，因此黏度升高纯粹源于细胞与几何结构的相互作用。

细胞自由层（CFL）的三维分布：

研究首次量化了CFL在三维空间中的变化。虽然网络平均CFL厚度在健康与病变血管间无显著差异，但A和T网络中CFL在轴向和周向上的波动（δ′）明显更大。这种波动与血管分岔频率、弯曲度、截面非圆度以及直径变化程度正相关。

壁剪切应力（WSS）及其梯度：

健康血管中WSS随管径增大而减小，且动脉侧高于静脉侧，而这一规律在A和T网络中变得模糊。此外，病变血管中的WSS分布更不均匀，尤其在分岔和汇合区域。WSS梯度在健康网络中较高，而在A和T网络中普遍降低，这可能影响内皮细胞的功能响应和血管重塑过程。

本研究通过细胞尺度的计算建模，揭示了肿瘤与血管生成性血管网络中血流异常的微观机制。血管几何形态的异常（如分岔频繁、管径不均、曲折度增加）直接导致红细胞流动模式复杂化，进而引起血液黏度升高、血细胞比容分布异质性增强、细胞自由层三维性增加以及壁剪切应力分布紊乱。这些发现为理解肿瘤微环境中的物质输送障碍提供了新的物理视角，对优化药物递送策略、抗血管生成治疗以及人工血管设计具有重要指导意义。此外，该模型可进一步扩展用于研究白细胞趋边、血小板聚集、肿瘤细胞转移及缺氧条件下红细胞变形性改变等生物过程，为肿瘤生物力学研究开辟了新途径。