常见的Gly-X6-Gly膜蛋白构建模块的设计原则

《Proceedings of the National Academy of Sciences》：Design principles of the common Gly-X6-Gly membrane protein building block

当前生物物理模型对膜蛋白在脂双层中的行为和能量学描述不足，本研究通过设计蛋白质解码跨膜α螺旋的序列-结构关系，发现Small-X6-Small共识序列通过Cα-H·O=C氢键和范德华堆积稳定反平行α螺旋，为计算模型优化和脂嵌合架构构建提供新策略，对疾病治疗和生物技术应用有重要意义。

　　

重要性

目前的生物物理模型无法准确描述蛋白质在脂质双层中的行为和能量特性，这限制了我们理解疾病相关蛋白质错误折叠现象以及开发治疗干预机制的能力。膜蛋白α-螺旋的排列方式决定了其结构和功能稳定性，进而影响其进化过程。我们提出了一种蛋白质设计方法，用于解析跨膜α-螺旋排列背后的序列-结构关系。通过对一种常见天然结构基序的合成版本进行优化研究，我们揭示了某些分子特征，阐明了Small-X₆-Small保守序列如何编码反平行螺旋结构及其稳定性。这些发现为解释和操控膜蛋白的折叠与功能提供了化学规律和计算策略，对于治疗靶点选择、蛋白质进化路径以及生物技术应用（如纳米孔工程和脂质嵌入的小分子结合剂开发）具有重要意义。

摘要

蛋白质在脂质中的行为目前尚未得到充分理解，现有计算模型也无法准确描述这一过程。通过研究膜蛋白最常见的结构特征，可以提升对双层嵌入分子结构的设计和预测能力，从而揭示特定情境下的规律以及通用原理。我们利用蛋白质设计方法，主动探究了具有Small-X₆-Small保守序列的两个广泛存在的反平行跨膜（TM）基序的序列-结构关系及其稳定机制。通过基于片段的数据挖掘和序列统计推断方法（结合跨进化结构比对分析），我们成功实现了新型跨膜蛋白组装体的设计，其中使用了Gly-X6-Gly和Ala-X6-Ala这样的构建单元。一种高度稳定的甘氨酸基序列在X射线结构中表现出Cα-H???O = C H键的形成，同时伴随着密集的骨架导向范德华相互作用，完美再现了该基序在自然界中的特征。这种数据驱动的设计方法能够直接探索如何编码和稳定关键膜蛋白结构元素，从而高效构建复杂度的逐渐增加的脂质嵌入结构。