《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：The roles and perspectives of YY1 in immune central tolerance establishment
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胸腺上皮细胞（TEC）通过分化自我耐受的初始T细胞维持适应性免疫，其功能异质性经单细胞技术揭示，包含表达AIRE的髓质TEC亚群调控T细胞负选择。研究聚焦转录因子YY1在TEC中的潜在作用，涉及胸腺发育调控及治疗策略开发。
Gustavo Ulises Martínez-Ruiz, Ricardo Valle-Rios, Marco Velasco-Velazquez, Guillermo Aquino-Jarquin
墨西哥国立自治大学医学院研究部，墨西哥城04510
摘要
胸腺上皮细胞（TEC）驱动胸腺细胞的正确分化，从而生成具有自我耐受性的初始T细胞。通过单细胞技术的进步、新型小鼠模型的开发以及对小鼠、人类和斑马鱼样本的研究，发现TEC在功能上是异质性的。尽管已经鉴定出多种TEC内在的调控因子，但仍有许多因子有待发现。对每个TEC亚群进行全面的分子表征，最终实现对所有TEC的全面了解，将有助于开发出调控它们的治疗策略。本文综述了多功能转录因子YY1在胸腺发育和功能中的潜在作用，重点关注TEC。
引言
T细胞是适应性免疫的关键组成部分。早期的T细胞前体（ETP）起源于胎儿肝脏或骨髓，并迁移到胸腺中完成向具有自我耐受性的初始T细胞的正确分化[1]。胸腺中存在多种类型的细胞，包括胸腺上皮细胞（TEC）[2]。TEC通过产生细胞因子、趋化因子和抗原呈递来调控T细胞的分化[3]。
TEC分布在胸腺的两个解剖区域：皮质和髓质。ETP在皮质中开始其T细胞分化过程。当它们同时表达CD4和CD8表面抗原（成为双阳性[DP]胸腺细胞）时，皮质TEC（cTEC）通过呈递装载在主要组织相容性复合体（MHC）中的内源性肽来选择这些细胞。如果T细胞受体（TCR）以较低的亲和力识别cTEC呈递的肽-MHC复合体，这些胸腺细胞会分化为CD4单阳性（SP）或CD8 SP胸腺细胞[1,4]。随后，它们会沿着由髓质TEC（mTEC）产生的CCL21梯度迁移到胸腺髓质[5]。然后，mTEC通过表达并呈递装载在MHC分子中的外周组织限制性抗原（TRA）的肽来负选择SP胸腺细胞。重要的是，自身免疫调节因子（AIRE）和FEZ家族锌指蛋白2（FEZF2）是mTEC中TRA表达所必需的转录因子[6],[7],[8]。此外，FEZF2还参与调控晚期mTEC亚群[9]。因此，那些通过TCR以高亲和力识别TRA-MHC复合体的CD4 SP胸腺细胞会被清除。另一方面，一部分“自身反应性”胸腺细胞会被导向FOXP3+调节性T细胞的命运。除了通过CD25+ Treg前体生成调节性T细胞（Treg）外，mTEC还通过LTΒR-LTα1β2介导的方式限制FOXP3lo Treg前体的扩增和成熟[10]。被负选择的CD4 SP胸腺细胞会沿着鞘氨醇-1-磷酸梯度离开胸腺，成为具有自我耐受性的初始T细胞。有趣的是，具有强烈TCR信号传导的未成熟CD8 T细胞会上调鞘氨醇-1-磷酸受体-1，从而提前离开胸腺，在外周完成分化，达到具有自我耐受性的CD8 T细胞状态[11]。
TEC具有异质性，在功能上也存在差异。通过检测细胞内或细胞表面的标记物（如AIRE、CCL21、IVL和RANK等），人们认识到TEC在T细胞发育过程中具有不同的功能作用。单细胞（sc）技术的应用以及新型小鼠模型的开发彻底改变了人们对TEC异质性的认识[12]。通过对酶解分离的TEC进行sc-RNA测序（scRNA-seq），Bornstein及其同事定义了四种mTEC亚群，这些亚群具有特定的基因表达谱：mTEC I、mTEC II（表达Aire的mTEC）、mTEC III和mTEC IV[13]。
目前，通过对TEC亚群在单细胞水平上的开放染色质区域进行鉴定，并检测这些区域中特定转录因子结合位点的富集，我们对TEC异质性的理解进一步加深。这些数据结合sc转录谱和体内模型，揭示了后AIRE+ mTEC的功能多样性，这些mTEC被称为“模拟TEC”[14,15]。这些mTEC表达定义谱系的转录因子，其基因表达程序类似于外周组织中的表达模式[14,15]。最近的研究表明，在小鼠模型中鉴定出的许多TEC亚群也存在于人类和斑马鱼样本中，这表明它们在进化上是保守的；然而，特定于某种生物的TEC也可能具有物种特异性的功能[16]。基于mTEC中发现的功能异质性，预计皮质TEC也表现出类似的多样性。最近的研究表明，小鼠中的cTEC也可能存在异质性[17]，并且在人类中也发现了三个亚群[18]。然而，对TEC中内在调控因子的实验验证仍然有限，这使其成为一个活跃的研究领域。
节选内容
TEC中的细胞内在调控因子
TEC对于胸腺的发育和功能至关重要。在已描述的TEC内在调控因子中，Forkhead box N1（Foxn1）基因最为重要，因为其功能突变会导致胸腺发育紊乱，从而严重影响T细胞的分化[19]。尽管已经鉴定出多种TEC内在调控因子[20,21]，但由于以下原因，其中一些因子的作用机制仍不清楚：i) 它们的条件性基因敲除后几乎不留下任何细胞
YY1在胸腺上皮细胞中的潜在作用
通过IFN-α刺激的多聚肌苷酸（pl: pI）处理，Mx1-cre介导的YY1基因敲除导致小鼠胸腺体积减小。这一表型归因于胸腺细胞发育缺陷[30]。然而，在携带相同Mx1-Cre背景及mT/mG转基因的转基因小鼠中，对mTEC进行了谱系追踪[32]。虽然这些发现表明mTEC对IFN信号有响应（依赖于IFNAR1[32]），但也指出...
结论与展望
胸腺是适应性免疫发育的重要淋巴器官。TEC在胸腺的发育和功能中起着关键作用。最近的研究揭示了TEC之间的功能多样性。对每个TEC亚群乃至所有TEC进行全面的分子表征，将有助于开发出调控它们的治疗策略。尽管已经鉴定出一些TEC内在调控因子，但这些因子尚不足以完全理解...
资助
G.U.M.R获得了SECTEI-CDMX（项目编号：3390c24）和墨西哥儿童医院联邦基金（Federico Gomez）（项目编号：HIM/2024/032 SSA 1928）的资助。
利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：
Gustavo Ulises Martinez Ruiz表示获得了教育、科技与创新部（SECTEI）的财政支持。Marco Velasco Velazquez表示获得了SECTEI的财政支持。如果有其他作者，他们声明自己没有已知的财务利益或可能影响研究的个人关系
