新型噁二唑衍生物作为高效雄激素受体抑制剂的设计、合成及抗癌评价

本综述系统探讨了新型噁二唑衍生物（MS01-MS15）作为雄激素受体（AR）抑制剂的开发，通过体外实验（如MTT法测定IC50值低至370.37 nM）和分子对接（结合能达-9.0 kcal/mol）验证其抗前列腺癌活性，重点化合物MS14（对位氟取代）展现出双重作用机制（AR依赖/非依赖），为克服去势抵抗性前列腺癌（CRPC）耐药提供新策略。

　　

Highlight

本研究通过基于药效团的设计策略开发新型1,2,4-噁二唑衍生物。以临床药物比卡鲁胺（bicalutamide）的分子结构为蓝本，分析其双芳香环（A和B）与磺酰基-2-羟基-2-甲基丙酰胺间隔基的构效关系，为设计新型AR抑制剂提供理论基础。

Material and methods

合成级化学品与试剂购自BLD Pharm、Loba Chemie等供应商。化合物经柱色谱纯化后，通过¹H NMR（400 MHz）、¹³C NMR和质谱（m/z 0-700）进行表征。细胞实验采用PC-3野生型AR细胞系（NCBI来源），MTT法测定细胞毒性，数据以三重复实验统计。

Cell viability assay

MTT法评估MS01-MS15对PC-3细胞（表达野生型AR）的细胞毒性。结果（图4）显示化合物抑制率高达97.32%，IC₅₀值介于370.37–838.14 nM，显著优于比卡鲁胺（158.03 nM）。MS14（对位氟取代）表现最优，验证其强效抗增殖活性。

Discussion

芳香环取代基类型与位置显著影响抗癌活性。电子 withdrawing基团（如氟、氯）增强化合物与AR结合力（分子对接结合能-6.5至-9.0 kcal/mol），而大体积电子 donating基团降低活性。MS14的氟取代策略有效提升其生物利用度与靶向性。

Conclusion

本研究成功合成噁二唑衍生物MS01-MS15，其中MS14展现最强抗前列腺癌活性（IC₅₀=370.37 nM），其双重作用机制（AR依赖/非依赖）通过LNCaP细胞验证（78.2%抑制率 at 1000 nM）。该系列化合物为开发克服CRPC耐药的新型AR抑制剂提供重要候选分子。