综述：高危肾细胞癌的辅助免疫治疗：适应症、局限性与前景——GIOTTO泌尿肿瘤专家组的共识声明

本综述由GIOTTO专家组基于KEYNOTE-564研究数据，系统探讨了帕博利珠单抗（pembrolizumab）在高危肾细胞癌（RCC）辅助治疗中的应用。文章明确了适应人群（包括M1 NED患者）、禁忌证及复发管理策略，强调多学科评估与个体化决策的重要性，为临床实践提供权威指导。

　　

1. 引言

肾细胞癌（RCC）占成人恶性肿瘤的2–3%，其全球发病率持续上升，与腹部影像学检查的普及及肥胖、高血压、吸烟等风险因素相关。约70%的患者初诊时为局限性病变，接受根治性或部分肾切除术，但仍有20–40%的患者术后出现复发。辅助治疗旨在降低复发风险、改善无病生存期（DFS）及总生存期（OS）。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用彻底改变了RCC的治疗格局，尤其是帕博利珠单抗在KEYNOTE-564研究中的突破性成果，使其成为高危RCC辅助治疗的新标准。

1.1. 现有证据

RCC辅助治疗研究历经疫苗、细胞因子、酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）及免疫治疗等多个阶段。以下重点梳理关键临床研究。

1.2. TKI类药物的研究

多项III期试验评估了舒尼替尼、帕唑帕尼和阿昔替尼在辅助治疗中的作用。ASSURE试验显示舒尼替尼或索拉非尼未能改善DFS或OS，且毒性显著。PROTECT试验中帕唑帕尼仅在高剂量组显示DFS边际获益，无OS优势。ATLAS试验因无效性提前终止。唯一显示DFS获益的S-TRAC试验将舒尼替尼组DFS延长至6.8年（对照组5.6年），但未改善OS，且存在患者选择偏倚及毒性管理问题。鉴于TKIs存在疲劳、高血压、手足综合征等毒性，且生活质量受影响，国际指南不推荐其常规辅助使用（除临床试验外）。

1.3. 免疫治疗研究

ICIs在转移性RCC治疗中取得成功后，其辅助治疗价值在多项III期试验中得到评估。CheckMate 914试验中纳武利单抗联合伊匹木单抗未改善DFS；IMmotion010试验中阿替利珠单抗同样未显示DFS优势；PROSPER试验的围手术期纳武利单抗方案亦未获益。与之相反，KEYNOTE-564试验证实帕博利珠单抗辅助治疗可显著降低37%的复发或死亡风险（HR 0.63），3年DFS率达77%（对照组68%）。2024年ASCO-GU公布的最新数据显示其OS获益显著（HR 0.62, p=0.0024）。安全性方面，≥3级不良事件发生率为32.4%，免疫相关事件发生率34.6%，20.7%患者因毒性停药。基于此，帕博利珠单抗获FDA及EMA批准用于高危RCC辅助治疗。

1.4. 适合辅助治疗的患者

患者选择需严格参照KEYNOTE-564标准：pT₂级G₄或肉瘤样分化、pT₃–pT₄期（无论淋巴结状态）、淋巴结阳性（N⁺）或完全切除的转移灶（M1 NED）。患者需为透明细胞型或透明细胞为主型RCC，ECOG评分0–1，且无免疫治疗禁忌证。决策需经多学科团队（包括肿瘤科、泌尿外科、病理科）评估。

2. 排除标准与禁忌证

绝对禁忌证包括活动性自身免疫病、既往严重免疫相关事件（如心肌炎、肺炎）、慢性免疫抑制治疗及未控制的慢性感染（HBV、HCV、HIV）。非透明细胞型RCC或低风险患者（如pT₁–pT₂低级别）不建议使用。老年或脆弱患者需通过G8、VES-13等工具评估功能状态，权衡获益与风险。

2.1. 特殊考量

老年患者需综合评估功能状态、合并症及社会支持体系。M1 NED患者因数据有限，治疗需谨慎，建议在临床研究框架下开展。

2.2. 共识推荐

帕博利珠单抗是唯一获高级别证据支持的辅助方案，推荐用于上述高危人群，疗程1年（17周期）。TKIs不推荐常规使用。决策过程需充分告知患者获益、风险及不确定性，尤其针对老年或合并症患者。

2.3. M1 NED患者的争议与未解问题

KEYNOTE-564中M1 NED患者仅占6%，缺乏独立分析数据。对于初始转移灶位于肝、骨、中枢神经系统或多发内脏者，直接全身治疗（如ICI+TKI组合）可能优于序贯手术+免疫辅助。复发后的治疗策略（是否复用ICI或切换TKI）仍需个体化决策。

2.4. 辅助帕博利珠单抗后复发管理

复发治疗需根据复发时机个性化选择：治疗中或结束后3个月内复发首选TKI单药（如卡博替尼）；3–6个月内复发可选择ICI+TKI或TKI单药；6个月后复发可考虑ICI+TKI组合或双免疫方案（如纳武利单抗+伊匹木单抗）。局部复发者可考虑手术或立体定向放疗，惰性复发者可暂观察。

3. 结论

帕博利珠单抗辅助治疗为高危RCC患者提供了显著的DFS和OS获益，且安全性可控。其应用需严格筛选患者、多学科协作及个体化决策。TKIs在辅助治疗中地位有限，应限于临床试验。未来需进一步探索M1 NED患者的最佳治疗模式及复发后策略。