综述：皮肤再生与衰老中协调表皮干细胞调控的信号网络新见解

本综述深入探讨了代谢、机械与炎症信号在调控表皮干细胞（EpiSC）行为中的核心作用，揭示了其在维持皮肤稳态、促进再生及延缓衰老中的机制。文章系统分析了视黄酸（RA）、YAP/TAZ通路、Wnt/IL-17等关键因子如何整合微环境信号，并提出了靶向干预策略（如小分子激活剂、水凝胶技术）对皮肤疾病（如银屑病、衰老相关纤维化）的治疗潜力。

　　

视黄酸信号在组织干细胞调控中的新兴作用

视黄酸（RA）作为维生素A的代谢产物，通过核受体RAR/RXR异二聚体结合靶基因调控区，精确调控细胞增殖、分化和免疫应答。在造血干细胞（HSC）中，RA通过抑制活性氧（ROS）产生维持细胞静息状态；在毛囊干细胞（HFSC）中，RA与BMP、Wnt信号协同调控干细胞谱系可塑性，促进伤口修复与毛发周期循环。表皮干细胞（EpiSC）中，RA信号通过诱导HB-EGF等旁分泌因子促进增殖，但其在人类EpiSC异质性群体中的直接重编程机制仍需深入探索。

生物物理与生化信号协调皮肤功能的机制

表皮干细胞能感知基质刚度、张力与拓扑结构等机械信号，并通过整合素-FAK-SRC轴激活YAP/TAZ通路，调控细胞迁移与再上皮化。皮肤老化伴随真皮乳头扁平化与ECM硬化，通过KLF4诱导分化并削弱干细胞锚定。仿生皮肤模型（如图案化PDMS支架、水凝胶）证实微起伏结构可增强干细胞增殖潜能，而力学-生化信号反馈环路（如EGFR/AP1轴）动态调控组织流变性与再生过程。

炎症信号在皮肤健康调控中的双重角色

IL-1β通过IL-1R/MyD88通路促进微生物群介导的再生，但持续性IL-1信号会破坏Shh通路导致HFSC耗竭。IL-11促进皮下脂肪生成，而成熟脂肪细胞通过BMP信号抑制毛周期。衰老皮肤中IL-17上调抑制Wnt7a表达，阻断IL-17A/F可加速毛囊进入生长期。值得注意的是，IL-17需与TNF-α或IL-1β协同才能发挥完全促炎效应，其稳态水平反而增强屏障完整性。

Wnt信号作为干细胞调控的整合枢纽

Wnt信号通过协调RA、力学与炎症输入，平衡干细胞静息与激活状态。在伤口诱导毛囊新生模型中，Wnt驱动染色质重塑与细胞骨架重组，形成力学合胞体促进迁移。然而慢性Wnt激活会抑制脂肪生成、促进纤维化（如瘢痕疙瘩、银屑病），凸显其语境依赖性调控特征。

结论与未来展望

靶向RA剂量优化、YAP激活剂（如PY-60）、TYK2抑制剂（如deucravacitinib）等干预策略展现出治疗潜力。单细胞组学与空间多组学技术正揭示病理皮肤中细胞异质性互作网络，而代谢调控（如丝氨酸剥夺通过整合应激反应影响毛发生长）和免疫-代谢轴（IL-17-HIF1α-糖酵解）为精准疗法提供新方向。未来需结合力学环境、昼夜节律与性别因素，解析信号通路的语境特异性效应。