BARD1基因新型致病性变异与男性乳腺癌及结直肠癌家族聚集性的分子机制研究

本研究报告通过外显子组测序（ES）在一例伊朗男性乳腺癌（BC）患者中发现BARD1基因新型杂合致病性变异（c.1802T>C），并证实其与家族中结直肠癌（CRC）的共分离现象。研究强调了BARD1在DNA损伤修复（HRR）通路中的关键作用，为遗传性癌症综合征（HBC）的基因检测、PARP抑制剂（PARPi）靶向治疗及家族遗传咨询提供了重要依据。

　　

^Highlight

^{Subject and clinical data}

一名64岁伊朗男性（先证者III-6，图2）被诊断为左侧乳腺浸润性导管癌（IDC）后，被转诊至我中心进行遗传评估。其首次癌症表现为57岁时的左侧乳头内陷。临床检查、乳腺X线摄影及超声成像均已完成，并在确诊时由肿瘤医生进行了肿块活检（全乳切除术期间）。其他临床评估如癌症分期检测显示无远处转移（数据未提供）。他有一个显著的家族癌症史：其姐妹（III-1）于45岁确诊乳腺癌，57岁时因转移性乳腺癌去世；其兄（III-2）63岁确诊喉癌，数年后去世；另一兄（III-4）64岁确诊结直肠癌，目前仍在世；其母（II-2）有胃癌史；其女（IV-2）27岁时确诊甲状腺癌。家族中无其他男性乳腺癌病例报告。先证者接受了他莫昔芬治疗，并定期随访。

^{Clinical findings}

该64岁男性患者因左乳腺恶性肿瘤临床表现转诊至我中心。其乳腺癌于57岁确诊。家族中一名姐妹（III-1）45岁确诊乳腺癌，57岁去世；其兄（III-2）63岁确诊喉癌；另一兄（III-4）现患结直肠癌（64岁确诊）；其母（II-2）曾患胃癌；其女（IV-2）27岁确诊甲状腺癌。家族中无其他男性乳腺癌病例。先证者接受他莫昔芬治疗且状况稳定。

^Discussion

乳腺癌（BC）是全球女性第二常见恶性肿瘤。尽管罕见，男性亦可患病，占全球所有乳腺肿瘤<1%及男性癌症<1%。既往研究显示，伊朗男性乳腺癌发病率（约2.8%）高于全球平均水平。约<40%遗传性乳腺癌（HBC）病例可检测到致病基因突变。男性乳腺癌终生风险在BRCA1突变携带者中约1-4%，BRCA2中约5-10%。本研究通过外显子测序（ES）发现BARD1新型致病性变异，其与BRCA1功能协同在DNA双链断裂（DSB）修复中起核心作用。该变异可能导致同源重组修复（HRR）缺陷，使细胞对铂类药物（如卡铂）及PARP抑制剂（如奥拉帕利）敏感。家族中共分离现象支持其多癌种（乳腺/结直肠癌）致病潜力。

^Conclusion

乳腺癌发病率上升凸显了遗传咨询与检测融入临床实践的重要性。早期识别生殖系变异对个体化治疗策略、风险评估及预防性干预至关重要。尽管广泛基因检测面板可能引发临床效用争议，针对特定基因（如BARD1）的靶向面板可能为遗传性癌症提供更高效检测方案。本研究证实BARD1变异在男性乳腺癌及家族多癌种中的致病作用，倡导对健康高风险家族成员开展涵盖不同遗传性癌症综合征的遗传咨询。