性激素结合球蛋白作为1型糖尿病胰岛素抵抗的新型生物标志物：一项揭示代谢健康关联的横断面研究

《Diabetes Research and Clinical Practice》：Sex hormone binging globulin as an indicator of insulin resistance in type 1 diabetes

本刊推荐：为探究性激素结合球蛋白（SHBG）在1型糖尿病（T1D）代谢异常中的指示作用，研究人员开展横断面研究。发现SHBG浓度与代谢综合征（MetS）组分负相关，与估计胰岛素敏感性（eIS）正相关，支持SHBG作为T1D患者胰岛素抵抗和代谢健康的潜在生物标志物，为临床识别需干预人群提供新思路。

　　

在1型糖尿病（Type 1 Diabetes, T1D）管理领域，尽管胰岛素治疗和血糖监测技术不断进步，多数患者仍面临血糖控制不佳的困境，这显著增加了慢性并发症风险。更值得关注的是，由于皮下胰岛素输送、高胰岛素需求、热量过剩、肥胖及久坐生活方式等因素，T1D患者中胰岛素抵抗和所谓“双糖尿病”（即1型糖尿病与2型糖尿病特征共存）的现象日益普遍。双糖尿病与更高的胰岛素需求、更大的血糖波动、微血管及大血管并发症、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）以及过早死亡风险相关。因此，早期识别和管理T1D中的胰岛素抵抗至关重要。

然而，评估胰岛素敏感性（IS）的金标准——高胰岛素正葡萄糖钳夹技术，因其操作复杂、成本高昂且耗时，难以在常规临床或大规模研究中应用。研究人员开发了基于临床和实验室数据的公式来估计胰岛素敏感性（eIS），但寻找更简便、可靠的生物标志物仍是当务之急。性激素结合球蛋白（Sex hormone-binding globulin, SHBG），一种由肝脏合成的糖蛋白，负责调节循环性激素的生物利用度，在胰岛素抵抗状态下其浓度通常会降低，反映了肝脏de novo（从头）脂肪生成的增加。有趣的是，血糖控制良好的T1D患者通常具有正常偏高或升高的SHBG浓度，这源于胰岛素治疗在胰岛素敏感性正常时可抑制肝脏de novo脂肪生成，从而增加SHBG合成。此外，外周胰岛素给药（如T1D中）导致相对全身高胰岛素血症和较低的门静脉胰岛素浓度（与内源性分泌相比），可能进一步调节肝脏代谢并促进SHBG水平升高。

鉴于对改善血糖、减少高胰岛素血症和减轻并发症的T1D辅助疗法的兴趣，多种药物（如二甲双胍、吡格列酮、GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂）和生活方式干预已被探索。然而，大多数药物在T1D中仍属超说明书用药，且迫切需要更好的方法来识别可能受益于辅助疗法的个体并监测其效果。理解SHBG、胰岛素治疗和T1D中代谢功能障碍之间的相互作用，可能为疾病进展及相关并发症提供见解。

为此，研究人员在《Diabetes Research and Clinical Practice》上发表了这项横断面研究，比较了T1D成人与非糖尿病成人的血清SHBG浓度，检查了其与代谢综合征（MetS）特征的关联，并探讨了SHBG与使用多种公式估计的胰岛素敏感性（eIS）之间的相关性。

本研究开展所涉及的关键技术方法主要包括：研究招募了102名T1D成年人和111名非糖尿病对照者，所有参与者均来自澳大利亚墨尔本圣文森特医院糖尿病门诊诊所或志愿者登记处。采集了人体测量学指标、空腹静脉血样本和点尿样本。血清SHBG浓度通过罗氏Elecsys电化学发光免疫分析法（Roche Elecsys electrochemiluminescence immunoassay）在Cobas e801仪器上定量。代谢综合征（MetS）的定义采用了针对有无糖尿病的不同标准体系。在T1D参与者中，使用Miller等人的公式计算了估计葡萄糖处置率（eGDR），并使用研究者已验证的eLog₁₀M/I公式（基于年龄、腰围、HDL-C、HbA1c、eGFR、内脏肥胖指数、脉压和高血压诊断等常规可用数据）来评估胰岛素敏感性（IS）。数据分析采用R软件进行，使用了参数和非参数检验、Spearman等级相关以及受试者操作特征（ROC）曲线分析等方法。

3. 结果 (Results)

3.1. 受试者特征与SHBG水平

研究发现，T1D组的总SHBG中位数（66.1 nmol/L）显著高于对照组（45.5 nmol/L）。无论在T1D组还是对照组中，女性的SHBG浓度均约为男性的2倍。患有MetS的个体，其SHBG浓度显著低于无MetS的个体，这一趋势在T1D组和对照组中均一致（T1D: 51 vs. 79 nmol/L; 对照组: 35 vs. 51 nmol/L）。吸烟状况或糖尿病慢性并发症的存在与否并未显著影响SHBG浓度。

3.2. SHBG与代谢参数的关系

按性别分层的SHBG三分位数分析显示，随着SHBG浓度的升高，两组人群的腰臀比（WHR）、腰高比（WHtR）、体重指数（BMI）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）均呈现下降趋势，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和估计胰岛素敏感性（eIS，包括eGDR和eLog₁₀M/I）则呈现上升趋势，这些关联具有统计学意义。仅在对照组中，较高的SHBG还与较低的血压、较低的C肽水平和更好的血糖控制相关。炎症标志物在两组的SHBG三分位间无显著差异。

3.3. SHBG与代谢综合征组件数

Spearman相关分析进一步证实，在两组中，SHBG与身体习惯参数（负相关）、血压（负相关）、血脂（LDL-C负相关，HDL-C正相关）和eIS（正相关）均存在显著相关性。SHBG浓度随着MetS特征数量的增加而逐渐下降，这种趋势在T1D组和对照组中均显著，且在调整年龄和性别后，仅在T1D组中保持显著。

3.4. SHBG对MetS的诊断价值

ROC曲线分析表明，单独使用SHBG预测MetS的诊断价值中等（T1D组AUC=0.66）。当将年龄和性别加入预测模型时，其判别能力显著提高（T1D组AUC=0.77）。

4. 讨论与结论 (Discussion & Conclusion)

本研究证实，在T1D成人中，血清SHBG浓度随着胰岛素抵抗程度和MetS组件数量的增加而降低，这与在非糖尿病对照组中观察到的模式相似。SHBG与多种代谢和心血管危险因素相关，并且与eIS估计值相关，这强化了其作为T1D代谢健康生物标志物的潜力。

其潜在机制可能与胰岛素抵抗状态下肝脏de novo脂肪生成的增加有关，这会抑制SHBG的合成。尽管炎症也被认为是SHBG的调节因子，但本研究未发现SHBG与系统性或血管炎症标志物之间存在强关联。值得注意的是，肝脏脂肪含量（而非总体肥胖度）可能在决定SHBG生产中扮演更强角色，而MASLD在T1D中的高患病率使得SHBG可能成为其发生的敏感生物标志物。

研究的优势包括纳入了特征明确的队列、使用稳健的SHBG检测方法以及应用多种验证的eIS公式。局限性则在于其横断面设计无法推断因果关系，以及参与者社会人口学多样性有限可能影响结果的普遍性。此外，未全面收集胰岛素剂量数据，未来研究需要更直接地检查胰岛素治疗强度与SHBG浓度的关系。

综上所述，这些新颖的发现表明，SHBG浓度与T1D患者的代谢健康、胰岛素敏感性和心血管危险因素相关。SHBG与MetS组分的负相关及其与胰岛素敏感性估计值的相关性，支持了其作为T1D中胰岛素抵抗和代谢功能障碍生物标志物的潜在效用。SHBG作为一种在大多数临床实验室常规检测的指标，或有助于识别那些可能从针对胰岛素敏感性的干预措施（包括生活方式改变和潜在的辅助药物疗法）中受益的T1D个体。未来的研究应探索其在预测T1D长期并发症和指导辅助治疗方面的作用。