综述：关于SEH抑制在预防和延缓神经系统疾病进展中潜在作用的见解

《Endocrine Metabolic & Immune Disorders - Drug Targets》：Insights into the potential role of sEH inhibition in the prevention and progression of neurological disorders

神经退行性疾病常伴随脑血流不足、氧化应激和炎症，sEH抑制剂通过提升环氧脂肪酸（如EETs）水平改善血管功能、抑制炎症及神经保护，在阿尔茨海默病、帕金森病、脑外伤等模型中展现疗效，但需解决血脑屏障穿透和选择性等问题。

　　神经系统的疾病通常与脑部供血不足、神经元损伤、氧化应激以及炎症密切相关。尽管目前的治疗手段有限，但可溶性环氧酶水解酶（sEH）抑制剂在缓解神经系统疾病方面展现出巨大的潜力。sEH是一种具有双重功能的酶，广泛存在于多种组织中，包括大脑。它在神经元、星形胶质细胞和中枢神经系统（CNS）血管中广泛表达，表明其在神经功能调节中具有重要作用。sEH在代谢环氧脂肪酸（EpFAs）过程中起着关键作用，特别是通过将花生四烯酸（ARA）衍生的环氧二十烷（EETs）转化为相应的二醇（DHETs），这些产物具有较低的活性，并可能具有促炎特性。EETs能够抑制促炎信号分子和其他炎症介质的生成，从而有助于炎症的缓解。sEH的抑制不仅提高了EETs以及其他结构相似的EpFAs的浓度，还减少了硝酸氧化物代谢物和促炎细胞因子的释放。此外，EpFAs，如EETs，被研究为潜在的内皮源性超极化因子（EDHFs），通过促进血管平滑肌细胞的超极化和松弛，有助于血管健康。这种血管扩张效应可以改善脑部和其他组织的血液供应，从而支持神经元的健康和功能。EETs的增加还为脑细胞提供了细胞保护作用，可能减缓神经退行性病变的进展。因此，通过抑制sEH来调节EETs水平，为治疗神经系统疾病提供了一种新兴的策略。

sEH的双重功能使其在多种生理和病理过程中发挥关键作用。在肝脏中，sEH主要负责分解各种脂肪酸生成的EpFAs，而在大脑中，它则参与调控神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的功能。研究表明，sEH的抑制不仅有助于提高EpFAs的水平，还可能减少炎症、氧化应激和细胞凋亡，从而对神经系统疾病产生积极影响。然而，尽管在动物模型中sEH抑制剂显示出显著的治疗潜力，但将其应用于人类临床治疗仍面临诸多挑战。例如，当前的sEH抑制剂往往具有较大的分子量和较差的脂溶性，这限制了它们在中枢神经系统中的渗透能力。为了克服这一障碍，研究者正在探索结构优化、前药策略和纳米颗粒递送系统等方法，以提高sEH抑制剂的脑部靶向性和降低对周围器官的不良影响。

在神经退行性疾病如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和中风的研究中，sEH抑制剂已被证明能够有效减少炎症反应、氧化应激和神经元死亡。例如，在AD的小鼠模型中，sEH抑制剂可以减少淀粉样斑块的形成，保护血脑屏障（BBB）的完整性，并改善认知功能。而在PD模型中，sEH抑制剂通过减少线粒体功能障碍和ROS的生成，显著减轻了神经元的损伤。此外，在中风的研究中，sEH抑制剂被发现能够减少梗死体积，改善记忆障碍，并促进微血管的生长。这些发现表明，sEH抑制剂在多种神经系统疾病中具有广泛的治疗潜力。

除了上述疾病，sEH抑制剂还在抑郁症、癫痫、创伤性脑损伤（TBI）和糖尿病相关的神经认知障碍中展现出积极作用。在抑郁症的研究中，sEH的抑制能够减少促炎细胞因子的释放，如TNFα和IL-1β，同时增加抗炎细胞因子如IL-10的水平，从而有助于情绪调节和神经保护。对于癫痫，sEH的抑制能够减少神经元的过度兴奋性，降低炎症反应，从而有助于癫痫的控制。在TBI的研究中，sEH抑制剂被发现能够改善运动协调能力和记忆功能，减少神经元死亡和脑水肿。而在糖尿病和化疗诱导的记忆障碍模型中，sEH抑制剂通过降低炎症和氧化应激水平，显著改善了神经认知功能。

然而，尽管sEH抑制剂在动物模型中表现出良好的治疗效果，其在人类中的应用仍面临挑战。例如，sEH的抑制可能会对其他器官如肾脏和血管产生不良影响，这需要进一步的研究来确定其安全性。此外，由于sEH在不同组织和个体中的表达水平存在差异，因此需要开发更具选择性的抑制剂，以减少对非目标组织的副作用。尽管如此，目前已有多种sEH抑制剂进入临床试验阶段，如GSK2256294和EC5026，这些药物在临床前研究中显示出良好的安全性和药效，且在高血压和代谢综合征的治疗中展现出积极的信号。

综上所述，sEH及其抑制剂在神经系统疾病中的研究已取得显著进展。通过提高EpFAs的水平，sEH抑制剂能够有效减少炎症、氧化应激和神经元损伤，从而为治疗多种神经退行性疾病提供新的策略。然而，为了实现其在临床中的广泛应用，仍需进一步优化其结构，提高其在中枢神经系统中的渗透能力，并进行大规模的临床试验以验证其安全性和有效性。随着研究的深入和技术的进步，sEH抑制剂有望成为治疗神经系统疾病的重要药物。