亚洲复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤真实世界研究：传统治疗结局为新型疗法提供基准数据

本文推荐一项针对亚洲人群复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）治疗现状的大型回顾性研究。研究人员通过分析227例患者数据，发现早期复发（≤12个月）患者中位总生存期仅8.6个月，显著低于晚期复发者（34.2个月），且仅19.4%患者最终接受移植。研究揭示了R/R DLBCL患者面临的严峻治疗挑战，为双特异性抗体和CAR-T等新型疗法的应用提供了重要的现实依据和临床论证。

　　

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）作为非霍奇金淋巴瘤中最常见的亚型，约占所有病例的30%-40%，其发病率随着人口老龄化呈上升趋势。尽管一线免疫化疗方案如R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）的应用显著改善了患者预后，但仍有30%-40%的患者会发展为复发或难治性DLBCL（R/R DLBCL），这些患者的生存状况极其严峻，高危群体的中位总生存期（OS）甚至低至6个月。对于适合移植的年轻患者，标准治疗方案是挽救性化疗后进行自体干细胞移植（ASCT），但超过60%的患者因年龄、合并症等因素无法接受移植，即使在适合移植的患者中，也仅有约30%最终能完成移植，主要原因是对挽救化疗反应不佳。近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法、双特异性抗体等新型治疗手段的出现为R/R DLBCL患者带来了希望，然而高昂的治疗费用和报销限制，特别是在亚洲资源有限的环境中，严重阻碍了这些创新疗法的可及性。因此，深入了解当前传统治疗方案在真实世界中的疗效，对于论证新疗法的必要性和推动其临床应用至关重要。

为系统评估亚洲R/R DLBCL患者的治疗模式和生存结局，由新加坡国立癌症中心的N.-A. Lim、Y. Sun、J.Y. Tan等学者牵头开展了一项名为ORBIT（Outcomes in Asian R/R diffuse large B-cell lymphoma: real-world interventions as a benchmark for novel therapy）的大型回顾性队列研究，相关成果发表在《ESMO Real World Data and Digital Oncology》。研究人员从2010年至2022年期间在新加坡国立癌症中心和新加坡中央医院就诊的1071例新诊断DLBCL患者中，筛选出227例R/R DLBCL患者纳入最终分析。研究排除了接受CAR-T治疗、数据不完整及合并双重恶性肿瘤的患者，以确保研究队列能准确反映传统治疗的疗效基准。研究团队通过电子健康记录收集了患者的 demographics（人口统计学资料）、临床病理特征（包括B症状、ECOG评分、Ann Arbor分期、血清乳酸脱氢酶（LDH）水平、国际预后指数（IPI）评分、细胞起源（采用Hans算法区分GCB与非GCB亚型）以及MYC/BCL2重排状态等数据。研究主要终点为从首次复发开始计算的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），疗效评估遵循Lugano标准。统计学分析采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Log-rank检验计算风险比（HR）和P值，多变量分析使用逻辑回归模型评估与早期复发相关的因素。

患者 demographics 和 clinicopathological 特征

研究共纳入227例患者，中位诊断年龄63.6岁，其中62.1%患者年龄>60岁。男性占61.2%，华裔占70.5%。76.7%患者确诊时为晚期（III-IV期），90.7%患者ECOG评分为0-1。值得注意的是，45.5%患者为原发难治性疾病（一线治疗后≤6个月内复发或难治）。

复发模式及预测因素

从完成一线化疗至首次复发的中位时间为7.03个月。104例（45.5%）为原发难治，46例（20.3%）在6-12个月内复发，77例（33.9%）在>12个月后复发。多因素分析显示，晚期分期（OR 2.42）和非GCB细胞起源（OR 2.03）是早期复发（≤12个月）的独立预测因素。

R/R DLBCL 的生存结局

全队列从首次复发起的中位OS为13.5个月，5年OS率为29.8%。中位PFS为4.8个月，1年PFS率为31.7%。随着复发次数增加，生存结局显著恶化：第二次复发后中位OS降至6.1个月，第三次复发后进一步降至6.1个月。

复发时间与生存结局的关系

复发时间显著影响生存预后。原发难治患者中位OS仅6.2个月，6-12个月内复发者为17.8个月，而>12个月复发者达34.2个月（HR 1.73，P=0.007）。PFS呈现类似趋势，三组中位PFS分别为2.2、5.7和15.3个月（P<0.0001）。

系统治疗模式与生存结局

201例接受二线治疗的患者中，最常用的是ICE方案（32.8%）和吉西他滨方案（26.9%）。移植候选者中仅19.4%最终接受移植。非移植受者的中位PFS和OS分别为3.5个月和8.5个月，显著低于移植受者的34.4个月和114.1个月。特别对29例接受GEMOX方案治疗的患者分析显示，中位PFS为4.8个月，中位OS为18.4个月，总反应率（ORR）为55.2%，完全缓解（CR）率为27.6%。

符合 SCHOLAR-1 标准的难治性 DLBCL 结局

根据SCHOLAR-1标准，54.2%患者符合难治性DLBCL定义。这类患者的中位OS为7.4个月，其中原发难治患者仅4.7个月。值得注意的是，难治患者中若能通过挽救治疗达到CR，其中位OS可显著延长至78.8个月（HR 3.21，P<0.0001）。

该研究通过详实的真实世界数据证实，R/R DLBCL患者，特别是早期复发和原发难治患者，预后极差。仅少数患者能受益于移植，绝大多数患者因年龄、合并症或对挽救治疗无反应而无法接受移植。研究结果与西方人群中的SCHOLAR-1等研究高度一致，强调了R/R DLBCL领域存在的巨大未满足医疗需求。特别值得注意的是，对GEMOX方案治疗患者的分析为当前将双特异性抗体（如Glofitamab）与GEMOX联合的临床试验（如STARGLO研究）提供了重要的真实世界对照数据。本研究作为亚洲地区最大规模的R/R DLBCL真实世界研究之一，不仅系统描绘了这类患者的治疗现状和临床结局，更重要的是为新型疗法（包括双特异性抗体和CAR-T细胞治疗）在亚洲人群中的应用和可及性提供了强有力的循证依据和推广理由。随着这些创新疗法的不断发展，本研究提供的基准数据将有助于推动临床治疗模式的转变和卫生政策的优化，最终改善R/R DLBCL患者的生存预后。