伤寒结合疫苗在疫情暴发应对中的策略优化：基于2015年坎帕拉疫情的健康与经济学洞见

本综述基于动态分区模型，系统评估了伤寒结合疫苗（TCV）在乌干达坎帕拉暴发疫情中的接种策略效果。研究聚焦疫苗覆盖率（30%–70%）、接种时机（早/晚/组合）与持续周期对疫情控制的影响，并引入成本效益分析（ICER、DALYs）与有效再生数（Rt）作为核心指标。结果显示，早期高覆盖率接种可显著降低发病数与死亡数，是具有高度成本效益的干预策略，为伤寒 endemic 地区的免疫政策制定提供了关键实证依据。

　　

摘要

伤寒热（Typhoid fever）在中低收入国家（LMICs）仍然是严重的公共卫生威胁，尤其在清洁水和卫生设施不足的地区反复暴发。随着抗菌药物耐药性（AMR）问题日益严重，采用伤寒结合疫苗（TCV）等预防策略的紧迫性日益增强。本研究基于2015年乌干达坎帕拉伤寒暴发数据，构建动态分区模型，评估不同暴发应对免疫（ORI）策略的健康影响与经济负担，旨在寻找可最小化病例数、死亡数与实施成本的最优免疫策略。模型综合考虑了疫情不同阶段、疫苗覆盖率（30%、50%、70%）、接种时机（早、晚、组合）和接种持续时间等因素，并采用伤残调整寿命年（DALYs）与增量成本效益比（ICER）进行经济学评价，参考了世界卫生组织（WHO）基于乌干达2015年人均国民总收入设定的阈值。研究发现，早期高覆盖率接种（情景1）效果最为显著，可将有效再生数（R_t）在流行高峰期间压低至1以下，避免超过7000例病例和180例死亡。研究进一步指出，接种时机是决定干预有效性的最关键因素，其次是覆盖率和接种持续周期。本研究强调在疫情早期快速实施高覆盖率TCV接种的重要性，并指出加强疾病监测与优化疫苗物流对实现及时应对十分关键。该模型为伤寒流行地区的政策制定与暴发应对准备提供了可操作的实证依据。

作者概要

伤寒热在缺乏安全饮用水和卫生设施的国家中仍是重大的公共卫生问题。治疗耐药性增加进一步凸显了早期预防接种的必要性。本研究借助2015年坎帕拉暴发的数学模型，系统探讨了不同接种策略（时机、持续周期与覆盖率）在疫情防控中的效果。研究发现，在伤寒暴发初期快速推进大规模接种可预防数千例感染与数百例死亡，同时降低因伤寒带来的总经济负担。相反，延迟或有限度的接种将大幅削弱上述效益。这些结果证明，及时、广泛地部署TCV是最具成本效益的策略，而加强监测体系和优化疫苗递送效率是改善整体防控结果的关键。本研究为政策制定者与卫生主管部门设计暴发应对策略、减轻伤寒负担提供了重要参考。

1. 引言

伤寒热由肠道沙门氏菌血清型伤寒菌（Salmonella enterica serovar Typhi, S. Typhi）引起，至今仍是全球重要的公共卫生问题，尤其在低收入和中等收入国家（LMICs），这些地区清洁水、卫生设施和可靠医疗基础设施的普及仍非常有限。该细菌感染主要通过摄入受污染的食物或水传播，临床表现为高热、腹痛和胃肠道症状。若不及时接受适当治疗，伤寒热可导致严重并发症甚至死亡。尽管在卫生与医疗方面取得了一定进展，伤寒热仍然对受影响社区造成沉重负担，突出表明我们亟需有效的预防与控制措施。据世界卫生组织（WHO）2019年报告，全球每年估计有900万人感染伤寒，其中约11万人死于伤寒相关疾病。

由于伤寒临床表现缺乏特异性，准确诊断对确保感染者及时接受治疗非常关键。然而，快速且准确的诊断工具短缺仍是当前伤寒暴发控制中的重大挑战。无症状慢性携带者的存在进一步加剧了这一挑战，这类个体可在长时间内无症状态传播感染。改善卫生条件与抗生素的应用曾有助于减轻传播负担与患者管理，但随着抗菌药物耐药性（AMR）问题日益突出，迫切需要更有效的干预策略。目前使用的两种疫苗——Vi多糖疫苗和Ty21a疫苗，用于高风险人群的预防，但它们无法提供持久免疫保护，且不适用于2岁以下儿童。这一局限性尤其值得关注，因为14岁以下儿童在伤寒疾病负担中占相当大比例。此外，这些疫苗通常仅推荐旅行者使用，并未被广泛纳入常规免疫计划，限制了其公共卫生影响。

近年来，伤寒结合疫苗（TCV）的研发与应用为抗击伤寒热提供了新的希望。截至2024年2月，WHO已预认证三种伤寒结合疫苗：Typbar-TCV（Bharat Biotech International Limited）、TYPHIBEV（Biological E. Limited）和SKYTyphoid（SK Bioscience Co., Ltd）。与早期疫苗相比，TCVs可提供更长时间的保护，并可用于6月龄以上儿童，因此特别适用于伤寒流行地区。TCVs通过激发针对S. Typhi外膜多糖的强健免疫反应，有效预防感染并减少社区内传播。TCVs自2018年起已在多个国家逐步引入全国常规免疫计划，包括印度、巴基斯坦、利比里亚、津巴布韦、尼泊尔、萨摩亚和马拉维。截至2022年，已有超过5900万人接种TCV。

尽管TCVs在减轻伤寒热影响方面潜力巨大，但其在暴发应对场景中的应用仍缺乏充分研究。目前仅巴基斯坦和津巴布韦在暴发期间使用了TCV。2018年，巴基斯坦海得拉巴为应对广泛耐药伤寒暴发，针对6个月至10岁儿童开展了TCV接种；2019年，卡拉奇又为6个月至15岁儿童接种；同年，津巴布韦哈拉雷也对高风险人群进行了大规模接种。这些案例表明，针对儿童和高风险人群的大规模免疫运动有助于控制疫情升级，但其有效性与成本效益仍缺乏全面评估。

在COVID-19大流行的背景下，数学模型已成为分析传染病动态、指导公共卫生决策的重要工具，在实地数据有限时尤其如此。模型可模拟多种情景、评估干预措施的影响，并在不同假设下预测疫情走势。目前已有多种伤寒动力学模型发表，例如Pitzer等人建立的同时考虑长周期与短周期传播的简化模型，用于评估南亚伤寒流行地区接种疫苗的潜在影响；Antillón等人进一步修改该模型，仅考虑短周期传播，并评估了TCV在LMICs中的成本效益；Saul等人则提出基于随机代理的模型，强调持久免疫与携带状态在伤寒控制中的重要性，以优化疫苗接种等策略。这些模型分析表明，在大多数情况下，常规接种TCV具有成本效益。在暴发应对模型中，利用历史数据和数学模型可模拟反事实场景，以估计若采取不同应对策略可能产生的结果。这类研究有助于指导未来暴发中的决策，特别是通过数学模型评估暴发应对免疫（ORI）计划的影响，可帮助政策制定者与项目实施者识别应对要素，以预防或至少最小化暴发规模。

在乌干达等周期性发生伤寒暴发的地区，及时且有效的疫苗接种策略可显著降低相关发病率和死亡率。然而，目前尚缺乏对暴发期间部署TCVs的可行性和影响的实证研究，这一空白限制了我们全面了解其潜在效益。采用增量成本效益比（ICER）——即每避免一伤残调整寿命年（DALY）所需的成本——进行的成本效益分析进一步凸显了部署TCVs的价值。研究表明，在伤寒热仍是高风险疾病的地区，引入TCV可大幅减少疾病负担和医疗成本。常规接种TCV的ICER计算常表明其具有成本效益，以合理成本带来显著健康收益，特别是在发病率高、医疗可及性有限的地区。在暴发情境中，及时部署TCV可预防疾病传播，使得该疫苗更具成本效益，不仅减少伤寒发病，也减轻疫情管理的经济压力。

本研究基于2015年乌干达坎帕拉伤寒暴发数据，建立动态分区模型，评估不同ORI策略的健康与经济影响，考虑了接种时机、覆盖率和运动持续时间的变化。目标是提出基于证据的ORI政策，以在资源受限的伤寒流行地区优化公共卫生和经济结果。通过利用真实暴发数据和严谨的模型分析，本研究为TCVs在暴发应对中的战略使用提供了新的见解。

2. 材料与方法

2.1. 数据描述

研究采用2015年1月1日至6月12日乌干达坎帕拉暴发期间的每日发病率数据，包括10230例疑似病例（依据发热、腹痛、头痛等临床症状定义）。由于原暴发报告中未提供时间序列数据，我们借助WebPlotDigitizer从Kabwama等人论文的图2中提取了163个数据点。提取过程通过比较数字化数据与原始时间序列数据进行验证。数据未提供疾病导致的死亡或穿孔等并发症信息，但捕捉了疫情的关键时间动态，这对模型校准至关重要。

研究还结合了三个关键时间点以在数学模型中确保与流行病学事件的时间对齐：（E1）调查开始：2015年2月10日，乌干达政府因首例伤寒相关死亡报告启动正式调查；（E2）乌干达向WHO报告伤寒暴发：2015年2月24日正式向世界卫生组织报告；（E3）WHO情况报告：2015年3月17日发布正式报告。为反映疫情进展与相应的公共卫生应对，将流行时间轴划分为四个不同阶段：P₁（1月1日–2月10日）、P₂（2月10日–2月24日）、P₃（2月24日–3月17日）和P₄（3月17日–6月12日）。这些区间用于动态参数化模型并评估不同暴发阶段的干预影响。

2.2. 病例与人群定义

因暴发检测与响应存在自然延迟，且血液培养检测并不普及，尤其对于伤寒等被忽视热带疾病，疑似病例的时间序列可能比确诊或可能病例更能反映暴发轨迹。因此，本研究使用疑似病例的时间序列数据验证数学模型，并在后文称其为“观察病例”。在数据分析中，我们采用Kabwama等人2017年报告的坎帕拉人口数，估计为140万。坎帕拉分为五个区，流行病学调查重点关注最初病例集中的坎帕拉中心区的两个市场和一个出租车公园。该人口估计考虑了与伤寒传播相关的城市密度和人口结构，并作为模型计算的基线。图1展示了2015年坎帕拉暴发的流行曲线。

2.3. 模型描述

伤寒传播模型包括五个仓室：易感人群S(t)、感染者I(t)、具有暂时免疫的恢复者R(t)、慢性终身携带者C(t)以及来自易感人群的疫苗接种者V(t)。总人口数N(t)为各仓室人数之和。模型所用参数汇总于表1。模型结构如图2所示，由常微分方程组控制（式1）。

模型假设所有个体出生时均对伤寒感染完全易感，出生率为b?N(t)。通过摄入污染食物或水（直接或短周期传播），易感个体以力感染λ(t)被感染。模型中假设感染者I(t)驱动疾病传播，慢性感染者C(t)的贡献按比例因子γ相应缩减。因伤寒感染是自限性的，大多数感染者自然康复并获得暂时免疫（ω）。部分患者通过服用抗生素好转后进入恢复者仓室R(t)，但仍有比例α死于严重并发症，比例θ成为终身慢性携带者。由于是地方性模型，假设个体可因自然原因以死亡率μ离开相应仓室。

对于给定疫苗覆盖率，接种总数固定，计算公式为κ?VE?N₀，其中κ为疫苗覆盖率，VE为疫苗效力，N₀为总人口（140万）。每周接种人数定义为(κ?VE?N₀)/T，T为接种周期。在模型中，接种表示为从易感仓室S(t)向接种仓室V(t)的转移。疫苗诱导的保护也是暂时的，接种个体以速率ω_v再次变为易感者。由于缺乏数据，未考虑垂直传播，也未明确模拟间接或长周期传播（如人类粪便污染水体）。各仓室初始值总结于附录表A。

2.4. 再生数

基本再生数（R₀）表示在完全易感人群中，单个感染者引起的平均继发感染数，而有效再生数（R_t）反映时刻t的实际传播潜力，考虑了仓室中易感个体的消耗以及特定事件导致的传播率时间变化。两者均通过下一代矩阵方法推导（附录A）。R₀表达式为式2，包括由I(t)贡献的R_0I和由C(t)贡献的R_0C（即R₀ = R_0I + R_0C）。慢性携带者所致传播比例定义为R_0C/R₀。

进一步考虑仓室人数变化和传播率的时间变异，有效再生数由式3给出。其中传播率建模为时间依赖参数β(t)，因实际中传播潜力可能因特定事件而变化。阈值条件为：R₀或R_t大于1表明传播持续，小于1则表明暴发不能自我维持。

此外，计算了参数γ（慢性携带者的相对传染性）。参照Pitzer等人的方法，基于R₀计算了携带者所致传播比例。假设R₀为2.49，且由慢性携带者引起的感染占总感染的10%（即R_0C/R₀ = 0.1），进而推算γ值。

2.5. 参数估计

将2015年1月1日至6月12日的时间段划分为四个区间：P₁、P₂、P₃、P₄。定义发病率incidence(t)为f?[dI/dt + (1-α-θ)?(dI/dt)]，其中f为报告率。考虑到撒哈拉以南非洲地区的低报告情况，假设模型预测的新感染中比例f对应于观察数据。累计病例数为incidence(t)的加和。

对每个时间区间P_i，通过最小化损失函数∑(incidence(t) - obs(t))2（最小二乘法）估计传输率β_i，其中obs(t)为图1所示的观察数据。在P₁阶段，假设R₀ = 2.49，计算β₁ = 0.19，而非直接从数据估计。基于下一代矩阵法得到的R₀定义，β₁按式4计算。而在P₂、P₃、P₄阶段，β_i值通过数据拟合估计。有效再生数R_t按模型定义，对每个区间P_i计算R_t的平均值E(R_t)。

2.6. 伤寒感染疫苗接种策略分析

数学模型在分析疾病暴发、指导现实世界的暴发应对和卫生政策方面已被证明非常有用。实践中，首先通过将模型与历史数据拟合来构建基线情景，然后考虑反事实情景（如不接种疫苗和不同水平的接种响应），以量化每种策略对暴发动态的影响。最终，该分析旨在为未来暴发中选择高效和最优措施提供基于证据的建议。本研究采用Delport等人提出的部分框架，通过三个主要指标评估ORI计划的影响：健康影响、经济影响和严重暴发风险。本研究特别关注不同ORI策略的健康和经济影响。

数学模型表明，接种疫苗是疫苗可预防疾病暴发中最具成本效益的应对策略之一。及时接种有可能显著降低发病率和死亡率。这些模型可通过多种方式为疫苗响应策略提供信息，包括强调及时免疫的重要性、识别高风险地区、优先分配有限疫苗资源、检测和解决监测缺口以及评估短期和长期效益。本研究重点关注接种的短期效果和及时实施对保证成本效益的重要性。

通过计算相对于未接种基线情景的累计病例相对减少率来评估健康影响。病例减少率计算公式为式5，其中C_{no vacc}表示未接种情景下的累计病例数，C_vacc为给定接种情景下的累计病例数。另一方面，通过衡量相对于避免的伤残调整寿命年（DALYs）和避免病例的增量成本效益比（ICER）来量化经济影响。这些指标为评估实际暴发条件下不同接种策略的潜在影响提供了定量框架。

根据Delport等人的研究，项目管理者可通过调整响应规模、响应速度和投放优先级三个要素来最大化响应效果。由于本模型未按年龄分层，因此投放优先级不适用于本研究。因此，仅考虑通过改变疫苗覆盖率来调整响应规模，以及通过改变接种时机和持续时间来调整响应速度的策略。

分析中考虑的每种策略由ORI部署的两个变化方面表示：疫苗覆盖率和接种时机。疫苗覆盖率从30%到70%不等，以20%递增。接种时机策略分为三种，如表2所述。最早可开始接种的时间设为2015年2月10日，即疑似伤寒病例正式调查开始日期。随后，结合可行启动时间和运动持续时间确定接种周期，从而实际探索不同接种覆盖率水平对疾病动态的影响。

2.7. 成本效益分析

本研究中的成本效益分析评估了2015年坎帕拉暴发期间不同时间段实施各种伤寒疫苗接种策略的影响。分析遵循决策分析框架，将不同接种时机和覆盖率情景下的健康和经济结果与未接种基线进行比较。

成本效益分析的健康结果包括伤寒病例和死亡总数及避免数，以及避免的伤残调整寿命年（DALYs）。DALYs是疾病负担的复合指标，同时捕捉过早死亡和疾病导致的失能，定义为过早死亡损失的生命年（YLL）与疾病失能生存年（YLD）之和，即DALY = YLL + YLD。为计算DALYs，分析结合了年龄分层伤寒发病率、病死率、失能持续时间和预期寿命。

经济结果基于接种费用和住院及门诊治疗成本估算。接种成本计算为三部分之和：疫苗采购1.50美元、注射和安全设备0.24美元、以及基于乌干达估计的交付成本1.76美元。同一研究中，治疗成本估值为住院护理43美元和门诊护理1.4美元。

主要经济结果指标是增量成本效益比（ICER），按式6计算为总成本除以避免的DALYs或避免的病例数。为评估每项干预的经济效率，将ICER与既定成本效益阈值进行比较。若每避免一DALY的成本小于或等于656.60美元，则干预被视为高度成本效益（HCE）；若小于或等于1969.80美元，则为成本效益（CE）。这些阈值源自乌干达2015年人均国内生产总值（GDP）基准，符合WHO指南。表3总结了成本效益分析相关参数。

为清晰起见，成本效益研究提供以下关键术语定义：

（i）接种成本指所有覆盖个体接种疫苗的总费用，计算公式为：（每剂疫苗采购成本 + 每剂疫苗安全注射设备成本 + 每剂接种交付成本）× 接种人数。

（ii）治疗成本指管理患者所需总财务资源，计算公式为：（每人住院治疗成本 + 每人门诊治疗成本）× 累计病例数。

（iii）避免的DALYs指因干预而保留的健康生命年数，估计为未干预情景DALY_{no vacc}与干预情景DALY_vacc之差。

（iv）避免病例数指因干预而预防的累计病例数，计算为未干预累计病例数C_{no vacc}与干预预期病例数C_vacc之差（即避免病例数 = C_{no vacc} - C_vacc）。

（v）YLL指因过早死亡而损失的生命年（按式7计算），YLD衡量因疾病导致失能而损失的健康生命年（按式8计算）。

三种情景模拟了在不同暴发阶段（早期P₂、晚期P₃及组合P₂+P₃）引入疫苗覆盖率水平（70%、50%、30%）的影响，从而评估接种时机和强度对健康和经济效率的影响。

3. 结果

3.1. 疫苗情景的模拟结果

此处展示使用TCVs进行ORI影响的模拟结果，包括R_t和相对于未接种情景的病例减少率。作为初步步骤，首先在P₁阶段使用R₀进行模型模拟，然后在预定义阶段（P₂、P₃、P₄）将模型与观察数据拟合，以估计未接种下的基线流行趋势（图3）。表4展示了未接种数学模型的区间拟合结果，这些结果将用作接种模拟结果的比较基础。

图4展示了不同接种策略下的结果。图A、B、C显示了三种不同情景下模拟的每日病例数，每幅图中不同颜色线条代表固定疫苗覆盖率，具体值见图例。为便于比较疫苗效果，表5总结了每个阶段的R_t估计值以及使用式5计算的每个阶段累计病例数的减少率。以未接种情景为基线进行比较。

情景1在病例减少率和R_t方面表现出最大效果，主要因为相同疫苗覆盖率在更早、更短的接种期内实现。如表5所示，与其他情景相比，情景1始终产生更低的E(R_t)，无论疫苗覆盖率水平或时期如何。特别是在70%覆盖率下，它在P₃阶段实现了E(R_t)为0.9（低于1），而其他情景则未达到，表明早期大规模接种可有效抑制流行。此外，情景1在减少累计病例数方面也显示出明显优势，在P₂、P₃、P₄阶段分别记录26.29、33.6和4.43例累计病例，相对于未接种情景，累计病例数减少率分别为33.2%、81.1%和91.4%。

情景2比情景1晚约两周开始，且持续时间更长，效果降低。在累计病例数方面，情景2在P₂、P₃、P₄阶段分别记录38.78、126.36、21.3例，减少率分别为0%、81.1%和91.4%。由于P₂阶段未接种，尽管在P₃和P₄阶段实施了接种，其减少幅度仍小于情景1。

情景3虽然启动时间与情景1相同，但接种周期延长（约三周）导致影响减弱。累计病例数在P₂、P₃、P₄阶段分别为32.7、71.83、10.86，减少率分别为15.7%、59.6%和78.9%。这些减少幅度大于情景2但始终低于情景1，主要原因是接种速度较慢。这些发现强调了接种运动的启动时机和持续时间对决定总体效果的关键作用。

图5以热图形式展示了各疫苗情景的R_t和病例减少率。热图中横轴表示疫苗覆盖率水平，纵轴表示时间段或疫苗情景。通过两个关键指标全面评估疫苗情景。根据疫苗覆盖率、接种时机和接种运动持续时间三个标准设定ORI情景。分析比较了所有阶段不同疫苗情景下的减少率差异，结果总结于图5D。观察到关键因素的影响存在明显等级：接种启动时机的影响最大，差异高达40.66%；其次是接种运动持续时间，最大差异为17.96%；最后是疫苗覆盖率，最大差异为16.95%。基于这些发现，明显看出早期快速接种效果最佳。情景1涉及最早且最集中的接种期，始终实现最低E(R_t)和最高病例减少率。这凸显了不仅高疫苗覆盖率，而且部署的时机和速度对最大化公共卫生效益的重要性。

3.2. 成本效益分析

表6中的分析展示了三种伤寒疫苗接种情景与未接种基线相比的健康和经济结果。每种情景探索三种疫苗覆盖率水平（70%、50%、30%），提供了比较框架以评估覆盖强度和时机对疾病结果和成本效益的影响。结果一致表明，提高疫苗覆盖率可带来更大的公共卫生效益，包括更高数量的伤寒病例和死亡避免数，以及更有利的成本效益指标。

情景1（接种于早期P₂阶段）在所有覆盖率水平上表现出最实质的健康影响。在70%覆盖率下，情景1避免了7172例病例和180例死亡，效果优于其他情景。即使在较低覆盖率（50%和30%）下，情景1仍产生显著的发病率和死亡率降低。经济上，它是最具效率的策略，拥有最低ICER：在70%覆盖率下，每避免一DALY为464美元，每避免一病例为483美元，均处于“高度成本效益”阈值内（≤每DALY 656.6美元）。这些发现表明，即使接种期较短，早期实施接种结合高覆盖率可产生最佳结果。

相比之下，情景2（接种延迟至P₃阶段）在避免病例和死亡方面表现最差。在70%覆盖率下，情景2仅避免3618例病例和91例死亡，约为情景1影响的一半。ICER也较高，每DALY为941美元，每病例为979美元，处于成本效益范围内（≤1969.8美元）但非高度成本效益。情景2影响的减弱凸显了早期接种时机的重要性，特别是在暴发加速阶段，及时免疫可遏制快速传播。

情景3通过将接种工作扩展至P₂和P₃阶段提供了折衷方法。在70%覆盖率下，它避免5734例病例和142例死亡，多于情景2但少于情景1。从成本角度，它仍保持高度成本效益，ICER为每DALY 586美元，每病例610美元。这些发现表明，虽然延长接种期可改善结果，但早期集中努力（如情景1）在考虑效果和成本时仍更优越。

所有情景中，覆盖率水平显著影响结果。将疫苗覆盖率从30%提高至70%持续改善健康结果并增强成本效益。例如，在情景1中，覆盖率从30%增至70%使避免病例数从4866增至7172，避免死亡数从122增至180，同时保持有利ICER。这一趋势凸显了实现更高疫苗摄取在最大化伤寒免疫计划公共卫生影响方面的价值。

总之，早期时机（情景1