JMC│李英霞教授课题组发现了具有治疗炎症相关疾病潜力的FABP4/5...

　　

脂肪酸结合蛋白（Fatty acid binding proteins, FABPs）是一类具有组织特异性表达的脂质伴侣蛋白，可调节脂肪酸的摄取和细胞内转运。在10种FABPs中，FABP4和FABP5因其在炎症和代谢相关信号通路中的重要性被认为是潜在的抗炎靶标。研究表明，在FABP4缺失后，FABP5会代偿性表达，这表明两种蛋白间的功能重叠，此外，抑制FABP3会导致潜在的心脏毒性。因此，发现活性强和选择性高的FABP4/5双靶点抑制剂对治疗炎症相关疾病具有重要意义。

近年来，复旦大学药学院李英霞教授课题组通过虚拟筛选和结构优化发现了多种结构新颖的选择性FABP4和FABP4/5抑制剂（Eur. J. Med. Chem. 2018; Bioorg. Med. Chem. 2019; Eur. J. Med. Chem. 2021; Eur. J. Med. Chem. 2023），多个优选化合物显示出显著的体内外抗炎活性。

近日，该课题组与中国科学院上海药物研究所王贺瑶研究员课题组合作在药物化学专业杂志Journal of Medicinal Chemistry上发表了题为“Discovery of Potent and Selective FABP4/5 Inhibitors with an Isoquinolone Scaffold as Potential Therapeutics for Inflammation-Related Diseases”的研究论文，报道了一类含异喹啉酮骨架的新型FABP4/5双靶点抑制剂，并系统研究了其抗炎活性和作用机制。

RO6806051是由罗氏公司开发的FABP4/5双靶点抑制剂，但同时显示出强的FABP3抑制作用。研究团队以RO6806051为先导，基于前期对抑制剂与FABP3及FABP4/5的作用方式的差异分析，通过骨架跃迁策略发现了一类含有异喹啉酮骨架的新型FABP4/5双靶点抑制剂，并实现了对FABP3的高选择性。通过构效关系研究、体内外抗炎活性评价和类药性评价等确定化合物Y18为候选化合物，其对FABP4和FABP5显示出强效抑制活性，K_i值分别为0.41 μM和2.53 μM，对FABP3的K_i值为59.72 μM，选择性显著优于RO6806051（FABP3 K_i/FABP4 K_i=5, FABP3 K_i/FABP5 K_i=1）。Y18具有良好的药代动力学特性，口服生物利用度为32%，口服Y18能减轻LPS诱导的肝损伤。此外，该化合物表现出优秀的安全性—hERG抑制作用弱（IC₅₀>40 μM）、细胞毒性低（IC₅₀>40 μM）及半数致死剂量高（>2000mg/kg）。综上，Y18是一个活性强、选择性高、类药性好的FABP4/5双靶点抑制剂，具有治疗炎症相关疾病的潜力。

复旦大学药学院药物化学系博士生何玉龙、硕士生陈煜琪和中国科学院上海药物研究所硕士生李舜依、徐亦阳为本论文的共同第一作者，复旦大学药学院李英霞教授、中国科学院上海药物研究所王贺瑶研究员和复旦大学药学院陈宗龙博士为本论文的通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金委和中国科学院战略重点研究项目的资助。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.5c01256