HNF1A-MODY家系中出现抗体阳性1型糖尿病：对糖尿病精准分型重要性的警示

《JCEM Case Reports》：Antibody-Positive Type 1 Diabetes in a Family With a Pathogenic HNF1A-MODY Variant and Variable Age of Onset

本刊推荐：为明确家族性HNF1A-MODY（青少年发病的成人糖尿病）背景下新发糖尿病的精准分型问题，研究人员针对一例13岁起病患者开展了多维度研究。通过糖尿病自身抗体检测、HNF1A基因测序和1型糖尿病遗传风险评分（T1DGRS）分析，证实患者实为抗体阳性1型糖尿病（T1D），而非家族性MODY。该研究强调在已知单基因糖尿病家系中仍需全面评估新发病例，对指导个体化治疗和遗传咨询具有重要意义。

　　

在糖尿病诊疗领域，精准分型是实施个体化治疗的关键。单基因糖尿病（Monogenic Diabetes, MD）作为一类由单基因突变引起的特殊糖尿病类型，虽然仅占早发糖尿病的3.5%，却因其独特的遗传模式和治疗策略而备受关注。其中HNF1A-MODY（肝细胞核因子1α-青少年发病的成人糖尿病）是最常见的亚型之一，通常表现为常染色体显性遗传、非肥胖体型和早发特点。然而临床实践中，糖尿病分型并非总是非此即彼的选择题——这正是芝加哥大学研究团队在《JCEM Case Reports》报道的病例所揭示的核心问题。

当一名青少年来自具有明确HNF1A基因突变（c.370C>T, p.Gln124*）的MODY家系时，临床医生很容易将其新发糖尿病归因于遗传性MODY。但该病例中，13岁男孩呈现典型高血糖症状（多饮、多尿、体重下降）的同时，其母系家族成员糖尿病发病年龄存在显著差异（10-48岁），且父系有自身免疫性疾病史。这种复杂的背景促使研究团队突破“家系诊断惯性思维”，开展了系统性鉴别诊断。

关键技术方法包括：1）糖尿病自身抗体谱检测（GAD65、IA-2、ZnT8）；2）针对已知家系HNF1A变异位点的Sanger测序；3）1型糖尿病遗传风险评分（T1DGRS）计算。所有数据来源于芝加哥大学单基因糖尿病登记库（UCMDR），采用REDCap系统进行数据管理。

诊断评估结果：

实验室检查显示血糖高达480 mg/dL，糖化血红蛋白（HbA_1c）14%，三项胰岛自身抗体均显著阳性（GAD65 70.3 U/mL，IA-2 >120 U/mL，ZnT8 >500 U/mL）。基因检测证实患者未携带家族性HNF1A致病突变，T1DGRS处于25-50百分位。这些发现明确支持1型糖尿病（T1D）诊断而非HNF1A-MODY。

治疗与随访：

患者起始胰岛素强化治疗（每日总剂量32U，0.71 U/kg/d），配合持续葡萄糖监测。3个月后HbA_1c降至6%，血糖控制理想。

讨论与启示：

本案例揭示了三个重要临床启示：第一，强家族性MODY背景不能排除其他类型糖尿病（如T1D）的可能性；第二，HNF1A-MODY发病年龄存在高度变异性（10-48岁），突破传统35岁诊断界限；第三，综合运用抗体检测、基因分型和遗传风险评分可实现精准诊断。值得注意的是，尽管先证者最终确诊为T1D，但其母系家族中多位成员携带的HNF1A突变（DNA结合域无义突变）已通过ACMG评级标准（PVS1/PM2_Supporting/PS4_Moderate）确认为致病性变异，且外显率高达86%（40岁前发病）。

这项研究强化了糖尿病分型中“表型指导、基因验证”的原则，警示临床医生避免过度依赖家族史进行诊断推定。对于具有自身免疫特征或非典型临床表现的病例，即使存在强单基因糖尿病家族史，也应完成包括抗体检测在内的全面评估。此外，该家系中HNF1A突变携带者的发病年龄跨度进一步扩展了对MODY自然史的认识，为遗传咨询提供了重要参考依据。