靶向PSAT1-VDAC1轴通过诱导铁死亡抑制食管鳞癌进展的机制研究

本研究发现食管鳞癌（ESCC）中磷酸丝氨酸氨基转移酶1（PSAT1）通过调控电压依赖性阴离子通道1（VDAC1）的寡聚化水平，影响线粒体膜电位（MMP）和线粒体通透性转换孔（MPTP）开放，进而调控铁死亡（ferroptosis）进程。靶向PSAT1-VDAC1轴可成为ESCC治疗的新策略，为代谢重编程与细胞死亡交叉调控提供重要理论依据。

　　

Highlights

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  PSAT1在ESCC组织和细胞系中显著高表达，其敲除可抑制细胞增殖、迁移、侵袭并促进铁死亡
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  PSAT1与VDAC1在细胞质中相互作用，并通过泛素-蛋白酶体途径促进VDAC1降解
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  PSAT1缺失导致VDAC1蛋白水平升高并诱导其寡聚化，引发线粒体膜电位（MMP）去极化、胞质钙离子（Ca²⁺）积累和线粒体通透性转换孔（MPTP）开放
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  VDAC1抑制剂VBIT-12可逆转PSAT1沉默诱导的铁死亡

Discussion

代谢重编程是癌症的重要特征，其中丝氨酸生物合成通路（SSP）通过提供一碳单元和抗氧化支持在肿瘤发生中起关键作用。本研究首次揭示PSAT1作为SSP核心酶，通过直接结合VDAC1并调控其稳定性，影响线粒体功能与铁死亡进程。值得注意的是，VDAC1寡聚化可导致线粒体钙超载和MPTP开放，形成放大铁死亡信号的正反馈循环。该发现为理解代谢酶与离子通道交叉对话提供了新视角，提示靶向PSAT1-VDAC1轴或可克服ESCC治疗耐药。

Conclusion

本研究证实PSAT1通过抑制VDAC1依赖的铁死亡促进ESCC进展。机制上PSAT1与VDAC1相互作用并抑制其寡聚化，而PSAT1敲除可诱导VDAC1介导的线粒体功能障碍和铁死亡。靶向该轴心可能成为ESCC治疗的新策略。

Abbreviations

CCK-8：细胞计数试剂盒；Co-IP：免疫共沉淀；ESCA：食管癌；ESCC：食管鳞状细胞癌；FBS：胎牛血清；H&E：苏木精-伊红染色；IHC：免疫组化；MMP：线粒体膜电位；MPTP：线粒体通透性转换孔；PSAT1：磷酸丝氨酸氨基转移酶1；PHGDH：磷酸甘油酸脱氢酶；PSPH：磷酸丝氨酸磷酸酶；qRT-PCR：实时定量PCR；SSP：丝氨酸合成途径；TBS：Tris缓冲盐溶液；TEM：透射电子显微镜；VDAC1：电压依赖性阴离子通道1