HRS通过锚定去稳定化蛋白维持线粒体稳态：肿瘤发生中的代谢调控新机制

本研究揭示了ESCRT-0组分HRS在黑色素瘤发生中的非经典功能：通过FYVE和UIM结构域介导的胞内蛋白清除机制，阻止泛素化错误折叠蛋白进入线粒体，从而维持线粒体稳态（mtUPR）和肿瘤代谢可塑性（TCA循环/OXPHOS），为靶向肿瘤代谢适应提供新策略。

　　

Highlight

HRS通过依赖FYVE和UIM结构域的机制隔离胞质错误折叠蛋白，阻止其进入线粒体

HRS缺失引发线粒体未折叠蛋白反应（mtUPR）并损害线粒体功能

清除线粒体内的错误折叠蛋白可挽救HRS缺失导致的代谢缺陷

Discussion

我们的研究表明，在转基因黑色素瘤小鼠模型中，HRS缺失可延迟肿瘤形成并延长生存期。缺乏HRS的肿瘤细胞表现出向糖酵解代谢的转变和线粒体呼吸功能受损，这些表型可能源于严重的mtUPR激活和 subsequent 的线粒体功能障碍。这些发现表明HRS在维持线粒体稳态以支持肿瘤发生中起着关键作用。

线粒体与肿瘤发生之间的关系复杂且具有背景依赖性。虽然线粒体代谢重编程（即Warburg效应）是癌症的标志，但线粒体功能（包括氧化磷酸化（OXPHOS）、活性氧（ROS）生成和生物合成）对肿瘤进展同样至关重要。我们的数据表明，HRS缺失导致的线粒体功能障碍限制了肿瘤细胞在能量压力下的增殖能力，这与线粒体功能支持肿瘤进展的观点一致。

从机制上讲，我们发现HRS通过其FYVE和UIM结构域促进泛素化错误折叠蛋白的内体清除。在HRS缺失的情况下，这些蛋白质易位至线粒体，引发mtUPR并损害线粒体功能。清除线粒体内的错误折叠蛋白可挽救这些缺陷，表明HRS通过防止错误折叠蛋白在线粒体中积累来维持线粒体蛋白稳态。

我们的研究结果揭示了HRS在维持线粒体蛋白稳态中的非经典功能，并表明靶向HRS可能是破坏肿瘤代谢适应的一种策略。