基因组测序揭示CTNNB1突变促进嗜酸细胞性肾上腺皮质癌早期复发的机制研究

《JCEM Case Reports》：Genomic Sequencing in Oncocytic Adrenal Carcinoma May Provide Insights into Disease Progression and Treatment Options

本研究通过基因组测序技术，首次报道携带CTNNB1/p.Q26*突变的嗜酸细胞性肾上腺皮质癌（OAC）病例。研究发现该患者术后5个月即出现转移，远短于OAC平均复发时间（17.5个月），提示CTNNB1突变可能与CDKN2A/CDKN2B缺失协同驱动疾病快速进展，为罕见肾上腺肿瘤的精准预后评估提供了分子标志物。

　　

在肾上腺肿瘤研究领域，嗜酸细胞性肾上腺皮质癌（OAC）一直被视为肾上腺皮质癌（ACC）中相对"温和"的亚型——既往研究显示其复发时间可达17.5个月，显著长于普通ACC的8个月。这种富含线粒体的肿瘤细胞虽然形态凶猛，临床进程却相对缓慢。但现实果真如此乐观吗？近期发表在《JCEM Case Reports》的病例研究打破了这一认知，揭示出基因组变异才是决定肿瘤行为的关键推手。

为探索OAC的异质性本质，研究团队报道了一例72岁女性患者，其表现为快速进展的库欣综合征伴严重低钾血症。影像学检查发现7.1厘米左肾上腺肿块，经根治性切除后病理确诊为OAC。令人意外的是，尽管组织学分类属于"惰性"亚型，患者术后5个月即出现骨转移，8个月发现肝转移，其进展速度甚至快于普通ACC。

关键技术方法包括：采用下一代测序技术进行肿瘤基因组分析；应用改良韦斯评分系统和林-魏斯-比塞利亚（LWB）标准进行组织学评估；通过赫尔辛基评分系统预测转移风险；使用免疫组化检测Ki-67增殖指数和SF-1（类固醇生成因子-1）标志物。

诊断评估结果显示，患者存在典型ACTH非依赖性库欣综合征生化特征：清晨皮质醇达33.5μg/dL，24小时尿游离皮质醇超过正常值10倍，且1mg地塞米松抑制试验未抑制。影像学显示肿瘤具有异质性增强和不确定的洗脱特征。

治疗过程中，患者术前接受美替拉酮控制高皮质醇血症，并行整块左肾上腺切除术加左肾切除术。病理检查发现肿瘤符合所有3项LWB主要标准：每50高倍视野核分裂象>5个、非典型核分裂和静脉侵犯。Ki-67增殖指数高达50%，赫尔辛基评分达58分，均提示高度恶性潜能。

基因组测序结果揭示关键发现：肿瘤携带CTNNB1基因c.76C>T（p.Q26*）无义突变，同时存在CDKN2A外显子1缺失和CDKN2B完全纯合缺失。这些变异与Wnt/β-连环蛋白通路异常激活和细胞周期调控失调密切相关，从分子层面解释了肿瘤的侵袭性行为。

随访数据显示，尽管患者接受肿瘤床放疗，但术后5个月即出现骨转移，8个月时CT发现新增肝转移灶并持续进展。复发后实验室检查再次出现夜唾液皮质醇升高，提示功能性复发。患者最终选择帕博利珠单抗联合卡博替尼的靶向免疫治疗。

研究结论强调，当前组织病理学评分系统（LWB标准和赫尔辛基评分）虽能识别恶性肿瘤和预测转移风险，但无法准确预测复发时间。CTNNB1突变在ACC中已知与不良预后相关，本研究首次证实该突变在OAC中同样具有促进展作用。CDKN2A/B缺失可能通过破坏细胞周期检查点协同加速疾病进程。

该案例的创新性在于突破传统组织学分型的局限性，揭示基因组特征对肿瘤生物学行为的决定性影响。研究建议将基因组测序纳入OAC常规评估体系，为个体化预后判断和治疗选择提供分子依据。特别是针对携带CTNNB1突变的高危患者，需加强术后监测并早期考虑靶向治疗，CDK4/6抑制剂等针对细胞周期异常的疗法值得进一步探索。这一发现为罕见肾上腺肿瘤的精准医疗实践树立了新范式。