婴儿期病毒感染与哮喘：新的发现与研究思路

《Current Opinion in Otolaryngology & Head and Neck Surgery》：Early-life viral infections and asthma: new cells and ideas

哮喘是儿童最常见的非感染性疾病之一，本文综述了近年来对其免疫学机制的理解进展，特别是Th2之外的途径，如Th17、中性粒细胞、记忆T细胞和ILC2的作用。早期呼吸道病毒感染与哮喘发病密切相关，研究显示病毒感染通过改变免疫微环境（如促进Th2细胞分化、ILC2激活及微生物群改变）影响哮喘发展。此外，表观遗传学机制在病毒感染后哮喘易感性的维持中起关键作用。这些发现为精准治疗和预防提供了新方向。

　　近年来，哮喘作为儿童中最常见的非感染性疾病之一，其免疫机制的理解正逐步从传统的Th2（T辅助细胞2型）模型扩展到更广泛的免疫细胞类型和通路。这项研究综述不仅探讨了哮喘的多种免疫驱动机制，还强调了早期生命阶段呼吸道病毒感染在哮喘发病中的重要作用。通过深入分析这些免疫细胞如何影响哮喘的不同类型，以及它们与病毒感染之间的复杂联系，科学家们正努力推动精准医学的发展，以期为哮喘的预防和治疗提供新的方向。

### 哮喘的多样性与免疫机制

哮喘是一种临床诊断的术语，涵盖了一系列不同的病理生理机制。在儿童中，哮喘的表现形式多样，其免疫反应可能由不同的细胞类型驱动，例如Th17（T辅助细胞17型）、中性粒细胞、组织驻留记忆T细胞（TRMs）和2型固有淋巴细胞（ILC2s）。这些不同的免疫细胞类型不仅参与哮喘的炎症过程，还可能在疾病的不同阶段发挥关键作用。例如，Th2细胞主要与过敏反应相关，而Th17细胞则与非过敏性哮喘、中性粒细胞增多以及对糖皮质激素的耐药性有关。

Th2细胞通过分泌细胞因子如IL-4、IL-5和IL-13，促进嗜酸性粒细胞的募集、杯状细胞增生以及IgE抗体的生成，这些作用在过敏性哮喘中尤为显著。然而，随着研究的深入，科学家们发现Th2反应并非哮喘的唯一驱动因素。Th17细胞的激活，特别是在严重或糖皮质激素不敏感的哮喘病例中，可能成为重要的治疗靶点。Th17细胞产生的IL-17A和IL-17F可以刺激上皮细胞和基质细胞，释放中性粒细胞趋化因子，从而促进慢性炎症和组织重塑。此外，Th17细胞的活动还可能通过干扰糖皮质激素受体的功能，降低其抗炎效果。

组织驻留记忆T细胞（TRMs）在哮喘的免疫反应中也扮演着关键角色。这些细胞在初次感染后驻留在特定组织中，如肺部，能够迅速响应再次暴露的抗原。TRMs不仅在哮喘的早期阶段发挥作用，还在疾病的发展过程中持续影响肺部的免疫环境。研究表明，TRMs可能通过与上皮细胞的相互作用，维持异常的上皮状态，从而促进哮喘的慢性化。在某些情况下，TRMs还可以转变为Th17型细胞，进一步加剧中性粒细胞介导的炎症反应。尽管TRMs在哮喘中的作用日益受到重视，但它们的表型识别和靶向治疗仍然面临挑战。

2型固有淋巴细胞（ILC2s）是另一种重要的免疫细胞类型，它们在过敏性炎症和组织修复中起着关键作用。ILC2s主要由上皮细胞释放的细胞因子如IL-25、IL-33和TSLP激活，这些细胞因子在呼吸道病毒感染后显著增加。ILC2s的激活会导致大量IL-5和IL-13的释放，进而引发嗜酸性粒细胞浸润、黏液分泌增多和气道高反应性，这些都是过敏性哮喘的典型特征。此外，ILC2s还可能通过促进其他2型免疫细胞的存活和激活，延长哮喘的病程。值得注意的是，某些研究指出，ILC2s的异常活跃与糖皮质激素不敏感的哮喘有关，因此，针对ILC2s的调控可能成为未来治疗策略的一部分。

### 嗜酸性粒细胞与中性粒细胞在哮喘中的作用

嗜酸性粒细胞和中性粒细胞是哮喘中常见的炎性细胞，它们的异常增多与疾病严重程度密切相关。嗜酸性粒细胞在过敏性哮喘中起着核心作用，它们通过释放细胞毒性颗粒蛋白（如MBP和EPO）以及产生2型细胞因子，促进气道损伤、黏液分泌和重塑。这些细胞的水平与哮喘的临床表现和治疗反应直接相关，尤其是在使用针对IL-5或IL-5受体的单克隆抗体（如Mepolizumab和Benralizumab）后，嗜酸性粒细胞数量的减少通常伴随着症状的改善。

相比之下，中性粒细胞在非过敏性哮喘中更为突出。它们通过释放蛋白酶（如中性粒细胞弹性蛋白酶）和活性氧物质（ROS），对气道上皮造成直接损伤，并促进慢性炎症和组织重塑。中性粒细胞的增多往往与环境暴露、感染和Th1/Th17偏倚的免疫反应有关。由于中性粒细胞对糖皮质激素的反应较差，传统的哮喘治疗手段对其效果有限，因此，针对中性粒细胞相关信号通路的干预成为研究的热点。

### Th17细胞与哮喘的关联

Th17细胞作为CD4+ T细胞的一个亚群，其功能主要依赖于IL-17的分泌。IL-17是一种强效的促炎性细胞因子，能够激活上皮细胞和基质细胞，诱导中性粒细胞趋化因子的产生，从而导致中性粒细胞的持续浸润。这种Th17与中性粒细胞的协同作用，可能在哮喘的慢性化过程中起到关键作用。此外，IL-17还可能通过干扰糖皮质激素受体的正常功能，降低其抗炎效应，进而导致糖皮质激素治疗效果不佳。

Th17细胞的生成受到多种细胞因子的调控，包括TGFβ、IL-6、IL-21、IL-1β和IL-23。这些细胞因子的异常表达可能在哮喘的发生和发展中起到重要作用。例如，TLR4信号通路的激活可以促进Th17细胞的分化，同时抑制调节性T细胞（Tregs）的发育，从而打破免疫平衡。Tregs在维持免疫耐受和抑制过度炎症反应中发挥关键作用，其功能的削弱可能与哮喘的免疫失衡密切相关。因此，恢复Th17/Treg的平衡可能成为改善哮喘治疗效果的重要策略。

### 组织驻留记忆T细胞与哮喘

组织驻留记忆T细胞（TRMs）是一种在感染后长期驻留于特定组织中的T细胞亚群，它们能够迅速响应再次感染或过敏原暴露。在哮喘中，TRMs的异常激活可能与疾病的持续性有关。例如，某些研究发现，严重哮喘患者的气道中存在具有致病性的Th2型TRMs，这些细胞通过与上皮细胞的相互作用，维持异常的上皮状态，从而促进哮喘的慢性发展。此外，TRMs还可能通过转化为Th17型细胞，进一步加剧中性粒细胞介导的炎症反应。

TRMs的形成和功能受到多种因素的影响，包括早期生命阶段的呼吸道病毒感染。在人类和小鼠模型中，呼吸道病毒感染后，TRMs的组成和功能可能发生显著变化，从而影响哮喘的发展。例如，研究发现，早期感染RSV（呼吸道合胞病毒）的小鼠在再次感染后，表现出哮喘样病理变化，这种变化与TRMs的形成密切相关。因此，TRMs可能成为连接早期病毒感染与哮喘发病的重要桥梁。

### 2型固有淋巴细胞（ILC2s）与哮喘

2型固有淋巴细胞（ILC2s）是一种重要的固有免疫细胞，它们在哮喘的免疫反应中发挥着关键作用。ILC2s能够迅速响应上皮细胞释放的细胞因子（如IL-25、IL-33和TSLP），并产生大量的2型细胞因子，如IL-5和IL-13。这些细胞因子不仅促进嗜酸性粒细胞的募集和存活，还导致黏液分泌增多和气道高反应性，这些都是过敏性哮喘的典型特征。

此外，ILC2s在哮喘的慢性化过程中也起着重要作用。它们可以诱导组织纤维化，并促进其他2型免疫细胞的激活和存活。因此，ILC2s的调控可能成为治疗哮喘的重要手段。近年来，针对ILC2s上游调控因子（如IL-33和TSLP）的干预策略正在探索中，其中一些靶向疗法（如Tezepelumab）已显示出一定的临床效果。

### 微生物群与哮喘的关系

除了免疫细胞的直接作用，呼吸道微生物群在哮喘的发生和发展中也扮演着重要角色。呼吸道微生物群包括上呼吸道和下呼吸道的细菌和真菌，它们的组成和功能可能影响免疫系统的发育和功能。研究表明，哮喘患者的下呼吸道微生物群存在显著差异，某些革兰氏阴性菌的过度生长可能与哮喘的发病机制相关。

在儿童中，微生物群的评估通常集中在上呼吸道，因为下呼吸道采样较为困难。例如，Childhood Origins of Asthma（COA）研究发现，婴儿早期的微生物群特征（如早期Staphylococcus主导和Moraxella在喘息疾病中的优势）可能与哮喘的未来发展相关。此外，呼吸道病毒感染不仅影响肺部微生物群，还可能通过改变肠道微生物群，间接影响后续的过敏反应和炎症过程。

### 早期生命阶段呼吸道病毒感染与哮喘的联系

早期生命阶段的呼吸道病毒感染是儿童哮喘的重要风险因素之一。研究发现，病毒感染后，肺部的免疫环境可能发生显著变化，从而增加哮喘的发生风险。例如，在RSV感染的小鼠模型中，病毒感染后会诱导上皮细胞释放IL-33和TSLP，这些细胞因子能够激活ILC2s，并促进适应性免疫反应的2型偏向。这种免疫反应的增强可能导致长期的肺部结构改变，如气道重塑，从而增加哮喘的患病风险。

此外，早期病毒感染还可能通过影响上皮细胞的表观遗传调控，导致长期的免疫反应异常。例如，某些病毒感染后释放的IL-1β可以引起表观遗传修饰，从而促进哮喘样反应的发展。同时，早期病毒感染可能破坏免疫系统的平衡，导致Th2反应的增强和Treg功能的削弱，从而增加过敏反应的可能性。

### 未来的治疗与预防策略

随着对哮喘免疫机制的深入研究，科学家们正在探索新的治疗和预防策略。这些策略不仅包括针对特定免疫细胞（如Th2、Th17、TRMs和ILC2s）的靶向治疗，还涉及对免疫环境的调控，如微生物群的干预和表观遗传修饰的调节。例如，通过调节ILC2s的激活或抑制其下游效应，可能有助于减轻哮喘的炎症反应。此外，针对Th17/Treg平衡的干预，如使用低剂量IL-2治疗或补充维生素A，也可能成为未来治疗哮喘的新方向。

值得注意的是，早期病毒感染不仅与哮喘的发生有关，还可能通过改变免疫系统的发育轨迹，影响后续的免疫反应。因此，预防和干预早期病毒感染可能成为减少哮喘发生的重要手段。例如，通过疫苗接种或改善环境暴露，可能有助于降低病毒感染的风险，从而降低哮喘的发病率。然而，目前尚缺乏直接针对早期病毒感染的预防措施，因此，进一步的研究仍需在这一领域展开。

### 结论

哮喘作为一种复杂的免疫介导性疾病，其发病机制涉及多种细胞类型和信号通路。早期生命阶段的呼吸道病毒感染可能是哮喘发生的重要诱因，通过影响免疫系统的发育和功能，导致长期的免疫失衡和炎症反应。随着对这些免疫机制的深入理解，科学家们正在探索更精准的治疗策略，以期改善哮喘患者的预后和生活质量。未来的研究需要进一步揭示这些免疫细胞和信号通路之间的相互作用，以及它们如何与早期病毒感染相互影响，从而为哮喘的预防和治疗提供新的思路。