地诺单抗与唑来膦酸在原发性胆汁性胆管炎患者骨质疏松症治疗中的比较（DELTA研究）：一项多中心、非劣效性随机试验

《Hepatology Communications》：Denosumab versus zoledronic acid for osteoporosis treatment in patients with primary biliary cholangitis (the DELTA Study): A multicenter, non-inferiority randomized trial

骨质疏松症在原发性胆汁性胆管炎患者中常见，本研究比较了骨密度抑制剂依地酸二钠静脉注射（ZOL）和司库奇尤单抗（denosumab）对患者的疗效与安全性。结果显示，denosumab组腰椎骨密度（BMD）较基线增加7.5%，ZOL组增加6.4%，满足非劣效性标准（95%CI: -1.6% to 3.8%）。虽然denosumab组髋部BMD增长更显著（5.0% vs. 2.6%），但未达到非劣效性阈值（95%CI: -1.3% to 6.2%）。两组均显著降低骨代谢标志物ALP/ULN比值、TRACP-5b和BAP水平，但变化幅度无统计学差异。安全性方面，denosumab组不良反应发生率（14.3%）显著低于ZOL组（50.0%）。

　　骨质疏松症是原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者中常见的一种并发症。PBC是一种自身免疫性胆汁淤积性疾病，主要影响中年女性，其特点是胆管的进行性破坏，若不及时治疗，可能导致纤维化和肝功能衰竭。除了瘙痒和疲劳等典型症状外，骨质疏松症也是PBC患者面临的重要健康问题。骨质疏松症的发病机制复杂，涉及脂溶性维生素吸收障碍以及胆汁淤积对骨代谢的直接影响。近年来的研究表明，PBC患者的骨质疏松风险是普通人群的2.79倍，且骨折发生率的比值比（OR）为1.86。此外，一项大型队列研究发现，PBC患者的骨折发生率和骨折后的死亡率显著高于普通人群中的匹配对照组。

目前，双膦酸盐类药物被广泛用于治疗PBC患者的骨质疏松症。已有研究表明，阿仑膦酸钠在PBC相关骨质疏松症患者中显著提高了腰椎的骨密度（BMD）达10.4%，而与安慰剂相比则几乎没有变化。另一项随机临床试验显示，每周使用阿仑膦酸钠或每月使用依班膦酸钠治疗均能改善骨密度，但依班膦酸钠组的依从性更好。尽管双膦酸盐类药物通常耐受性良好，但它们不适用于严重肾功能不全或低钙血症的患者，且可能引发如食管损伤和颌骨坏死等不良反应。

近年来，针对骨质疏松症的新疗法不断涌现，其中Denosumab作为一种靶向RANKL的人源性单克隆抗体，显示出良好的应用前景。RANKL是一种肿瘤坏死因子相关激活诱导因子，它在多种细胞中表达，包括成骨细胞。RANKL与成骨细胞表面的RANK受体结合，促进成骨细胞的分化和活化，从而增强骨吸收。Denosumab通过阻断RANKL与RANK的结合，抑制成骨细胞的活性，减少骨吸收，从而降低椎体、非椎体和髋部骨折的风险。值得注意的是，Denosumab在慢性肾病患者中同样表现出良好的疗效和安全性，包括那些需要透析的患者。此外，Denosumab在自身免疫性肝病患者中的短期和长期使用也显示出显著提高骨密度的效果，并且未出现不良反应。

本研究旨在比较Denosumab和唑来膦酸（ZOL）在治疗PBC相关骨质疏松症中的疗效和安全性。研究设计为一项多中心、随机、开放标签的平行组试验，纳入了日本的PBC患者。受试者被随机分配到Denosumab组（每6个月皮下注射60 mg）或ZOL组（每年静脉注射5 mg）。主要终点是评估Denosumab与ZOL在12个月内腰椎和髋部BMD的平均百分比变化。研究结果显示，47名受试者中有41人完成了试验（Denosumab组21人，ZOL组20人）。在12个月时，Denosumab组的腰椎BMD平均增加了7.5%，而ZOL组则增加了6.4%，这表明Denosumab在腰椎BMD改善方面达到了非劣效性标准。然而，对于髋部BMD，Denosumab组的改善幅度为5.0%，而ZOL组为2.6%，尽管差异显著，但未能达到预设的非劣效性边界（95% CI: ?1.3% to 6.2%）。两组在骨代谢标志物方面均表现出显著下降，但下降速度无明显差异。值得注意的是，Denosumab组的不良事件发生率显著低于ZOL组（14.3% vs. 50.0%，p=0.013），这表明Denosumab在安全性方面具有优势。

研究结果表明，Denosumab在治疗PBC相关骨质疏松症中是一种安全有效的选择。尽管Denosumab在髋部BMD改善方面未能达到非劣效性标准，但其在腰椎BMD方面的表现与ZOL相当。此外，Denosumab在减少骨代谢标志物和降低不良事件发生率方面表现突出，这为PBC患者提供了一种更为安全的治疗方案。然而，该研究也存在一些局限性，包括样本量不足、研究周期较短（仅12个月）以及无法进行意向治疗分析，因为部分患者在试验过程中退出或失访，缺乏后续BMD数据。这些因素可能影响研究结果的全面性和可靠性。

骨质疏松症对PBC患者的生活质量和预后具有重要影响。低骨密度和骨微结构的破坏不仅增加了骨折风险，还可能导致生活质量下降和生存率降低。因此，建议所有PBC患者定期进行骨密度评估，以便早期发现和干预。本研究的发现为PBC患者的骨质疏松治疗提供了新的思路，尤其是在药物选择方面，Denosumab可能成为一种替代双膦酸盐的优选药物。然而，由于研究的局限性，进一步的长期研究仍有必要，以评估Denosumab在骨折预防方面的效果以及其对其他不良事件（如颌骨坏死）的潜在影响。

综上所述，Denosumab在治疗PBC相关骨质疏松症中展现出良好的疗效和安全性，特别是在腰椎BMD改善方面与ZOL相当，同时减少了不良事件的发生。尽管在髋部BMD改善方面未能达到非劣效性标准，但Denosumab仍可作为PBC患者骨质疏松治疗的一种有效替代方案。未来的研究应进一步探讨Denosumab在长期使用中的效果，并验证其在骨折预防方面的潜力，以期为PBC患者提供更全面的治疗策略。