低密度脂蛋白胆固醇清除能力下降与脓毒性休克导致的死亡率增加存在因果关联

《Critical Care Medicine》：Decreased Clearance of Low-Density Lipoprotein Cholesterol is Causally Associated With Increased Mortality of Septic Shock

基于孟德尔随机化分析，高预感染LDL-C水平与脓毒症28天死亡率升高相关，机制涉及LDL受体介导的清除能力不足，PCSK9、ApoB和ApoE基因变异起关键作用。

　　

摘要通俗语言总结

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目的：

确定低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平（由清除和生成平衡决定）是否在因果上导致败血症休克患者的28天死亡率。

设计：

我们测量了败血症休克患者的LDL-C水平和基因型。利用来自超过15万名日本参与者的基因分型和全基因组关联研究的汇总统计数据，我们预测了感染前的LDL-C水平。通过双样本孟德尔随机化方法评估了预测的感染前LDL-C水平与28天死亡率之间的因果关系。我们还分析了PCSK9和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）的基因型，以确定LDL-C的清除或生成是潜在机制。

研究场所：

日本的多家重症监护病房（ICU）。

研究对象：

接受基因分型的败血症休克患者（n = 614人）。

干预措施：

无。

测量结果与主要发现：

预测的感染前LDL-C水平远高于败血症发作时直接测得的LDL-C水平（141 mg/dL vs. 40 mg/dL，p < 0.001）。双样本孟德尔随机化结果显示，较高的预测感染前LDL-C水平与较高的败血症休克28天死亡率呈因果关联（风险比，2.78；p = 0.039）。通过LDL受体增加LDL-C清除的PCSK9基因变异（基因上类似于PCSK9抑制剂治疗）与较低的死亡率相关（p = 0.003），而减少LDL-C生成的HMGCR基因变异（基因上类似于他汀类药物治疗）与较低的败血症死亡率无关（实际上观察到了相反的效果，p = 0.039）。导致高预测感染前LDL-C水平与较高死亡率关联的两个主要基因变异位于载脂蛋白基因（ApoB100-rs13306206和ApoE-rs7412）中，这些载脂蛋白参与LDL-C与LDL受体的结合。

结论：

LDL-C清除能力较低可以解释高基因预测感染前LDL-C水平与较高败血症死亡率之间的因果关联。PCSK9、ApoB和ApoE的基因变异被确定为致病因素，这些变异都与LDL受体或其与LDL-C的相互作用有关。增强LDL受体介导的病原体脂质毒素清除可能有助于改善败血症休克患者的预后。

通俗语言总结：本研究探讨了基因预测的感染前低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平是否会影响败血症休克患者的死亡率。研究人员分析了614名日本重症监护病房患者的基因数据，通过孟德尔随机化方法将高预测的LDL-C水平与较高的28天死亡率联系起来。他们发现，影响LDL-C清除的基因变异，尤其是与PCSK9、ApoB和ApoE相关的变异，与死亡率有关。增强LDL受体活性的基因变异降低了死亡率，而影响LDL-C生成的HMGCR基因变异则与较高的死亡率相关。这表明，改善LDL受体介导的脂质毒素清除可能有助于提高败血症休克患者的生存率。

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