Vadadustat治疗慢性肾病（CKD）相关贫血的安全性和有效性：在美国境内与境外

《Journal of the American College of Surgeons》：Safety and Efficacy of Vadadustat for the Treatment of CKD-Related Anemia within and outside the United States

CKD患者中vadadustat与darbepoetin alfa的安全性和疗效比较显示，透析依赖性CKD患者无论美国或非美国地区，两者MACE风险和血红蛋白变化相似；非透析依赖性CKD患者在美国MACE风险相当，但非美国地区vadadustat组风险更高，可能与地区治疗差异相关。

　　在研究中，科学家们关注了两种治疗慢性肾脏病（CKD）相关贫血的药物——**Vadadustat** 和 **Darbepoetin alfa** 在不同地区的安全性和有效性。这些药物被用于治疗不同阶段的CKD患者，包括需要透析的患者（DD-CKD）和不需要透析的患者（NDD-CKD）。研究结果表明，尽管全球范围内的试验设计和患者特征存在差异，但Vadadustat在大多数情况下与Darbepoetin alfa的表现相似，尤其是在需要透析的CKD患者中。然而，在不需要透析的CKD患者中，尤其是在美国以外的地区，Vadadustat与Darbepoetin alfa在心血管安全性方面的表现存在一些差异。

### 一、研究背景与意义

CKD是一种常见的慢性疾病，随着疾病的进展，贫血的发病率会逐渐升高。传统治疗方式包括铁剂补充、促红细胞生成素类药物（ESAs）和红细胞输注。然而，这些方法往往需要频繁前往医疗机构，增加了患者的不便。因此，寻找更便捷的治疗方式，例如口服药物，成为近年来的研究重点。

Vadadustat是一种新型的口服药物，属于**促红细胞生成素（EPO）诱导因子（HIF-PHI）**，能够通过稳定缺氧诱导因子（HIF）来增强身体自身的红细胞生成能力。相比传统的ESAs，它不需要注射，可以更方便地应用于临床。目前，Vadadustat已被批准用于治疗CKD相关的贫血，尤其是在日本和美国、欧洲、澳大利亚等地区。

研究的背景在于，尽管Vadadustat在整体上达到了非劣效性标准，但在某些特定人群中，尤其是NDD-CKD患者中，其心血管安全性表现略显不足。因此，为了更全面地评估其疗效和安全性，科学家们进行了区域性的分析，以探讨不同地区的治疗实践和患者特征是否对结果产生了影响。

### 二、研究方法与设计

研究采用的是**全球多中心、随机、非劣效性试验**，总共包括四个试验：两个针对DD-CKD患者（INNO2VATE）和两个针对NDD-CKD患者（PRO2TECT）。这些试验的目的是比较Vadadustat与Darbepoetin alfa在不同地区的安全性和有效性。

在INNO2VATE试验中，研究者将患者分为两类：**新发DD-CKD患者**（即在开始透析前诊断为CKD的患者）和**已有透析经验的DD-CKD患者**（即已经接受透析超过12周的患者）。在PRO2TECT试验中，患者则被分为两类：**未接受过ESA治疗的NDD-CKD患者**和**已接受过ESA治疗的NDD-CKD患者**。

试验中，所有患者均被随机分配到Vadadustat或Darbepoetin alfa组，根据不同的地理区域、纽约心脏协会（NYHA）心功能分级以及基线血红蛋白水平进行分层。试验期间，研究人员对患者的血红蛋白水平、不良事件（AEs）以及严重不良事件（SAEs）进行了记录和分析，同时关注了心血管事件的发生率，如死亡、心肌梗死和中风。

此外，研究还采用了**分层Cox回归模型**来分析时间至首次心血管事件（MACE）的风险，同时考虑了多种协变量，包括基线血红蛋白水平、年龄、性别、种族、糖尿病和心血管疾病史等。这种统计方法有助于更准确地评估两种药物之间的相对风险，并减少混杂因素的影响。

### 三、研究结果与分析

在**美国患者**中，无论是DD-CKD还是NDD-CKD，Vadadustat与Darbepoetin alfa在心血管安全性方面均表现相似。具体而言，Vadadustat治疗组的MACE发生率为23.0%，而Darbepoetin alfa治疗组为22.8%，两组之间的**风险比（HR）**为1.03，其95%置信区间（CI）为0.90至1.17，表明两组之间没有显著差异。

而在**非美国患者**中，尤其是NDD-CKD患者，Vadadustat的MACE发生率略高于Darbepoetin alfa，达到了20%。HR为1.29，其CI为1.03至1.60，说明Vadadustat在非美国患者中可能与较高的心血管风险相关。这一结果与美国患者相比存在明显差异，可能与不同地区患者的治疗习惯、基线特征、血红蛋白目标值或医疗资源的可及性有关。

在**血红蛋白变化**方面，无论是在美国还是非美国患者中，Vadadustat均能有效维持血红蛋白水平在目标范围内（美国为10–11 g/dl，非美国为10–12 g/dl）。两组之间的血红蛋白变化幅度相似，且在不同时间段（如24–36周和40–52周）均未出现显著差异。这一结果表明，Vadadustat在改善贫血方面与Darbepoetin alfa具有相似的效果。

此外，研究还发现，**不良事件（AEs）和严重不良事件（SAEs）**的发生率在两组之间也较为相似。在Vadadustat组中，常见的不良事件包括高血压、充血性心力衰竭、高钾血症、腹泻、跌倒、肺炎等。而在Darbepoetin alfa组中，这些不良事件的发生率略高，但整体差异并不显著。值得注意的是，在美国患者中，Vadadustat组的不良事件发生率略低于Darbepoetin alfa组，而在非美国患者中，两组之间的不良事件发生率则接近。

### 四、不同地区的患者特征差异

研究指出，**不同地区患者在基线特征方面存在显著差异**，这些差异可能影响研究结果。例如，美国患者中，黑人比例较高，体重和BMI普遍较高，同时患有糖尿病和心血管疾病的患者比例也较高。相比之下，非美国患者中，这些特征的发生率相对较低。

在血红蛋白水平方面，美国患者中，Vadadustat组的血红蛋白浓度在试验初期出现了一定程度的**下降**，但随后逐渐恢复并维持在目标范围内。这种现象在非美国患者中也有所观察，但下降幅度相对较小。这可能与**起始剂量的调整**有关，因为在一些患者中，需要更高的起始剂量才能达到理想的血红蛋白水平。

此外，**不同地区的医疗资源和治疗实践**也对研究结果产生了影响。例如，在美国，透析治疗的可及性较高，而其他一些国家可能因资源限制或文化因素，较少使用透析治疗。这可能导致了NDD-CKD患者中Vadadustat的相对风险较高，尤其是在那些透析治疗较少的国家。

### 五、研究的局限性与未来展望

尽管研究提供了关于Vadadustat和Darbepoetin alfa在不同地区安全性和有效性的详细信息，但也存在一些**局限性**。首先，由于研究涉及多个地区，**患者特征和治疗实践的多样性**可能导致结果的异质性，从而影响对药物真实疗效的判断。其次，研究样本量虽然较大，但在某些地区（如美国）的患者群体中，**样本量可能不足以完全支持非劣效性分析**，尤其是在心血管安全性方面。

此外，研究还指出，**区域分析可以帮助识别潜在的影响因素**，例如不同的血红蛋白目标值、医疗资源的可及性、患者的年龄和种族分布等。这些因素可能在不同地区之间产生显著差异，从而影响药物的安全性和有效性。

### 六、结论与意义

研究最终得出结论，**对于DD-CKD患者，Vadadustat与Darbepoetin alfa在安全性和有效性方面表现相似**，无论是在美国还是非美国患者中。而在**美国NDD-CKD患者**中，两种药物的安全性表现也基本一致，但在非美国NDD-CKD患者中，Vadadustat与Darbepoetin alfa在心血管安全性方面存在一定的差异。

这一结果对临床实践具有重要意义。一方面，它表明Vadadustat作为一种**口服药物**，在需要透析的CKD患者中具有与传统ESA治疗相似的疗效和安全性，为患者提供了更便捷的治疗选择。另一方面，它也提醒临床医生，在考虑使用Vadadustat时，应结合患者的**地理背景、治疗习惯、基础疾病特征**等进行综合评估，以确保最佳的治疗效果。

此外，研究还强调了**区域分析的重要性**。由于不同地区在CKD治疗方面存在差异，例如血红蛋白目标值、透析的可及性、铁剂的使用方式等，因此，单独分析不同地区的数据可以帮助更准确地理解药物的实际应用效果，并为不同地区的临床决策提供依据。

总的来说，这项研究为Vadadustat在CKD相关贫血治疗中的应用提供了重要依据，同时也揭示了不同地区在治疗实践和患者特征方面的差异。未来，随着更多数据的积累和临床经验的丰富，Vadadustat有望在更多地区推广使用，为CKD患者提供更加个性化和便捷的治疗方案。