综述：间充质基质细胞介导的线粒体转移为疾病治疗开辟新前沿

本综述系统探讨了间充质基质细胞（MSC）通过隧道纳米管（TNT）和细胞外囊泡等途径转移健康线粒体，以治疗神经退行性疾病、呼吸系统疾病及炎症相关疾病的潜力。文章深入分析了其分子机制（如Cx43、Miro1、PGC-1α信号），并讨论了通过基因修饰和细胞源优化提升转移效率的策略，同时指出需关注其在癌症中的双重作用及免疫原性等挑战。

　　

线粒体转移在调控细胞功能与疾病进展中的作用

线粒体转移是关键细胞过程，通过隧道纳米管（TNT）、细胞外囊泡和直接细胞接触三种主要机制实现。TNT是动态细胞质延伸，连接远端细胞，促进健康线粒体向受损细胞转移，以响应应激或损伤，从而恢复线粒体功能并维持细胞稳态。细胞外囊泡（包括外泌体和微囊泡）作为线粒体及线粒体成分的载体，通过受体细胞摄取实现远程细胞代谢与功能调节，这一过程在免疫应答和组织修复中尤为重要。此外，线粒体还可通过直接细胞接触转移，相邻细胞形成瞬态或稳定连接（如间隙连接），以在高代谢需求组织中协调细胞功能。这些机制共同确保线粒体的高效分布，使细胞能适应代谢需求和应激。

研究充分证明，线粒体转移在调节细胞功能中起关键作用。例如，骨细胞中的线粒体转移由应激细胞释放的ADP触发，并由P2Y2和P2Y6受体介导，通过增强能量代谢和减少氧化应激恢复细胞功能，尤其在衰老过程中。此外，星形胶质细胞通过Dmp1表达的终足向内皮细胞（EC）介导线粒体转移，对维持血脑屏障（BBB）完整性至关重要。星形胶质细胞中Mitofusin 2的缺失会破坏此过程，导致血脑屏障泄漏。

值得注意的是，线粒体转移在疾病调节中是一把双刃剑。它通过恢复受损细胞的线粒体功能提供治疗潜力，有助于疾病治疗。例如，MSC通过TNT向EC转移线粒体，增强应激下EC的植入能力，这对缺血组织中功能血管的形成至关重要。类似地，星形胶质细胞LRP1通过减少乳酸产生促进线粒体向神经元转移，对抗缺血性中风起到保护作用。LRP1抑制会损害此转移，加剧神经元损伤，而中风患者乳酸升高与线粒体转移减少相关。

然而，线粒体转移也可能促进功能障碍线粒体的转移，可能放大细胞功能障碍并加速疾病发病。脂肪干细胞通过TNT向乳腺癌细胞转移线粒体，增强ATP生产，通过氧化磷酸化驱动多药耐药（MDR）。阻断此转移可降低HIF-1α表达和MDR，表明靶向线粒体转移可能是乳腺癌治疗的潜在策略。此外，细胞外囊泡将3R和4R tau从神经元转移至星形胶质细胞，破坏线粒体功能并促进疾病进展。这种细胞外囊泡介导的线粒体功能障碍突出了tau蛋白病和神经退行性疾病传播的关键机制。

MSC来源的线粒体转移作为治疗疾病的多元策略

通过向受损细胞递送功能线粒体，MSC能恢复细胞能量生产、增强代谢韧性并对抗氧化损伤。此方法在治疗神经退行性疾病、心血管疾病和免疫相关疾病中显示潜力。

神经退行性与神经源性障碍

MSC的线粒体转移通过保护神经元功能和促进再生，成为治疗神经退行性和神经系统疾病的有效策略。MSC通过基于肌动蛋白的结构转移健康线粒体，保护神经干细胞（NSC）免受顺铂诱导的毒性，此效应由Miro1过表达增强。这保留了线粒体功能和NSC存活，并在体内维持神经祖细胞群，强调了线粒体捐赠在MSC介导的神经保护中的作用。类似地，MSC向应激神经元转移线粒体改善存活和代谢，而诱导多能干细胞来源的MSC（iPSC-MSC）通过TNT介导的转移减轻PC12细胞的缺氧诱导损伤，增强应激下的线粒体功能和细胞活力。在帕金森病（PD）模型中，人MSC来源的线粒体减少多巴胺能神经元损失、抑制小胶质细胞活化并改善运动功能。在阿尔茨海默病（AD）模型中，牙髓干细胞线粒体增强神经元增殖、减少氧化应激并减轻Aβ和Tau聚集等AD标志病理。

beyond神经退行性病变，线粒体转移在神经源性损伤中显示治疗前景。在脊髓损伤中，线粒体质量控制破坏促进铁死亡，而MSC介导的转移通过增强融合恢复线粒体库并抑制铁死亡。骨髓MSC（BMMSC）通过间隙连接向受损神经元转移线粒体改善恢复，增强能量代谢并减少凋亡，从而改善运动功能。CD157增强BMMSC向受损神经元的线粒体转移，通过Ca²⁺信号促进轴突再生和功能恢复。在外周神经损伤中，BMMSC来源线粒体的神经内注射通过诱导背根神经节神经元中Atf3和其他再生相关基因增强轴突再生，由逆行信号和增加的ROS及DNA断裂促进。

线粒体捐赠在中风恢复中也起关键作用。脐带来源MSC向神经元和EC转移线粒体，减少ROS并增强缺血再灌注损伤后的存活，此过程由宿主ROS反应调节。类似地，MSC恢复脑微血管细胞线粒体活性，促进血管生成、减少梗死面积并改善功能恢复。

呼吸系统疾病

MSC线粒体转移通过增强肺细胞线粒体功能，减轻氧化应激和炎症（哮喘、间质性肺病和急性肺损伤的关键病理驱动因素），成为有前景的治疗方法。iPSC-MSC通过直接线粒体转移缓解气道平滑肌细胞的氧化应激诱导线粒体功能障碍，减少小鼠气道高反应性和炎症。类似地，iPSC-MSC通过TNT（涉及Cx43）向上皮细胞转移线粒体，恢复线粒体功能并减少Th2细胞因子和哮喘症状。大熊制药的胚胎干细胞来源MSC也通过在间质性肺病模型中减少II型肺泡上皮细胞纤维化显示治疗潜力。

在急性肺损伤模型中，脂肪来源MSC外泌体向肺泡巨噬细胞转移线粒体成分，恢复线粒体完整性、促进氧化磷酸化并将巨噬细胞转向抗炎表型，从而减轻肺部炎症并维持免疫稳态。类似地，MSC通过TNT向肺微血管EC转移线粒体，增强脓毒症诱导肺损伤中的内皮屏障完整性；抑制此过程或下调MSC中TFAM会损害屏障修复并恶化血管通透性。在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）中，通过细胞外囊泡的线粒体转移促进抗炎和吞噬性巨噬细胞表型，改善氧化磷酸化并增强肺损伤模型 outcomes。此外，MSC来源线粒体通过增强巨噬细胞吞噬活性支持抗菌反应，这在ARDS病理生理中至关重要。

心脏疾病

MSC线粒体转移是心脏疾病的新兴治疗策略。人脂肪来源MSC在缺氧条件下向大鼠心肌细胞转移线粒体，增强能量代谢并改善心肌梗死后的心脏功能。此效应与受体心肌中检测到的供体线粒体DNA相关，对缺血性心肌病中MSC移植的治疗效果至关重要。此外，MSC的大型细胞外囊泡向多柔比星损伤的心肌细胞转移线粒体，改善细胞活力、增强收缩力和ATP生产并减少氧化应激。

肾脏疾病

MSC线粒体转移通过促进恢复和减缓疾病进展，为肾脏疾病提供有前景的治疗策略。例如，MSC通过线粒体转移 rejuvenate糖尿病肾病中受损的肾小球EC，增强线粒体功能、减少凋亡并降低氧化应激。体内，MSC治疗改善肾功能、减少纤维化和氧化损伤，突出了线粒体转移在MSC介导的肾脏修复中的关键机制。MSC来源线粒体也增强巨噬细胞线粒体功能，通过PGC-1α驱动的生物发生和TFEB介导的溶酶体活化促进M2极化。破坏此线粒体转移途径 abolishes MSC诱导的抗炎效应和肾脏保护。类似地，BMMSC向肾近端小管上皮细胞捐赠线粒体，减少ROS和凋亡同时增强线粒体功能并促进糖尿病肾病中的肾脏修复。此外，向肾皮质细胞转移线粒体通过减少氧化应激、促进小管再生和逆转肾功能障碍减轻多柔比星诱导的肾毒性。

肝脏疾病

MSC线粒体转移通过增强线粒体活性和减少炎症，为肝脏疾病提供创新治疗策略。人MSC通过减少肝脏脂质内容和炎症 alleviates高脂饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。此效应归因于人线粒体向小鼠肝细胞的转移，增强氧化能力、促进脂质分解并恢复代谢和组织稳态。类似地，BMMSC向肝细胞的线粒体转移在2型糖尿病相关非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）模型中通过增强线粒体活性、增加ATP生产和减少氧化应激改善肝功能和新陈代谢调节。此外，人脐带来源MSC的细胞外囊泡通过向肝内中性粒细胞递送功能线粒体 alleviates肝脏缺血再灌注损伤。这恢复中性粒细胞线粒体功能、减少NET形成并改善肝脏恢复，突出了MSC-EV在肝脏疾病中的治疗潜力。

眼部疾病

MSC通过基于F-肌动蛋白的TNT向各种眼细胞转移线粒体，增强有氧能力和线粒体基因表达以支持组织修复和再生。MSC来源线粒体移植到视网膜色素上皮细胞减轻淀粉样蛋白β诱导的线粒体功能障碍和损伤，改善紧密连接完整性并促进内化淀粉样蛋白β的清除，为年龄相关性黄斑变性提供潜在治疗。类似地，iPSC来源MSC在Ndufs4敲除小鼠中的玻璃体内注射通过线粒体捐赠增强视网膜神经节细胞存活和功能，减少功能障碍和炎症细胞因子表达。BMMSC也通过细胞融合和TNT向Müller细胞转移线粒体，改善线粒体功能、减少氧化应激和神经胶质增生、增加mtDNA含量并促进线粒体融合以延迟视网膜变性。诱导MSC通过向免疫细胞转移线粒体保护缺血视网膜，提升氧消耗和ATP生产，这支持CD4⁺CD25⁺调节性T细胞（Treg）分化和Foxp3⁺Treg积累，从而减少缺血再灌注损伤中的炎症和变性。此外，通过TNT的线粒体转移增强干眼病中的角膜上皮再生，ROCK抑制剂Y-27632通过细胞骨架重塑增加转移效率。MSC还在氧化应激下向角膜上皮细胞捐赠线粒体，通过NFκB/TNFaip2信号增强存活和线粒体功能，改善兔模型中的伤口愈合。

血管疾病

MSC线粒体转移通过恢复EC功能，为血管相关疾病提供有效策略。BMMSC通过TNT向阿糖胞苷应激的EC转移线粒体，减轻凋亡并增强EC增殖和血管生成，暗示在造血和血管修复中的潜力。移植的MSC线粒体也 boost缺血组织中的EC生物能量学，使血管形成独立于MSC。此益处通过 Pink1-Parkin pathway的线粒体自噬活化介导，改善EC植入。在糖尿病伤口中，NET诱导的EC铁死亡（通过PI3K/AKT）驱动的受损血管生成由MSC来源细胞外囊泡逆转，其向中性粒细胞转移功能线粒体、减少NET形成并恢复血管生成。

生殖系统疾病

MSC的线粒体转移增强生殖疾病中的细胞代谢和功能。尿液来源MSC线粒体（与卵母细胞线粒体生理相似）改善不孕女性（尤其高龄或反复妊娠失败）的胚胎发育和代谢，提供无创且无伦理顾虑的策略。类似地，脂肪来源MSC线粒体改善老年小鼠的卵母细胞质量和生育力。在雄性中，MSC来源线粒体通过增强平滑肌含量、减少氧化应激和改善能量代谢恢复海绵体神经损伤模型中的勃起功能。此外，干细胞 Leydig细胞通过线粒体向睾丸缺血再灌注损伤中巨噬细胞的转移增强睾酮生产和生育力。此效应依赖于ROS介导的TRPM7通道活化，TRPM7敲低损害治疗效果。

炎症相关疾病

MSC线粒体转移是调节炎症和促进组织修复的有前景方法。例如，MSC通过细胞外囊泡向受损胰腺腺泡细胞递送功能线粒体，逆转急性胰腺炎中的代谢功能障碍并维持ATP供应。缺氧预处理的MSC增强线粒体膜电位并减少超氧化物积累，促进代谢重编程。此外，MSC向受损肌腱细胞捐赠线粒体，增强线粒体功能、减少凋亡并促进跟腱病模型中的增殖。此线粒体转移对减少肌腱细胞炎症和氧化应激、改善肌腱特异性标志物和重塑肌腱结构至关重要。有趣的是，BMMSC通过TNT捐赠线粒体保护牙髓炎中的成牙本质细胞免于焦亡，减少氧化应激和NLRP3炎症小体活性。此外，MSC向应激软骨细胞转移线粒体，改善其功能并减轻骨关节炎（OA）中的软骨退化。此转移由软骨细胞中线粒体功能障碍增强并被间隙连接抑制剂阻断，暗示MSC促进软骨愈合的新机制并突出了MSC基于治疗对OA的潜力。类似地，BMMSC向骨关节炎软骨细胞的线粒体转移增强线粒体功能，增加膜电位、呼吸能力和ATP生产，同时减少软骨细胞凋亡并促进II型胶原和蛋白聚糖的分泌。

免疫相关疾病

MSC向免疫细胞的线粒体转移代表有前景的免疫调节疗法。MSC通过向CD4⁺ T细胞捐赠线粒体降低增殖和IFN-γ生产（通过T-bet下调）减少Th1应答，并得到前列腺素E2辅助。MSC线粒体也增强CD4⁺ T细胞向Treg的分化并改善其抑制功能，减少GVHD模型中的器官损伤。在类风湿关节炎中，健康供体MSC（而非RA患者）向Th17细胞转移线粒体，抑制IL-17并促进Treg样表型。UC-MSC通过转移线粒体并抑制自噬调节SLE中的T细胞应答，通过抑制线粒体生物发生减少凋亡。此外，MSC通过TNT介导的线粒体转移（涉及BACH2和SENP3）稳定FOXP3表达并增强Treg功能。直接和间接MSC-Treg接触均增强免疫抑制，这依赖于HLA-C和HLA-DRB1 eplet相容性，并通过线粒体和膜成分的共转移实现。

遗传疾病

MSC介导的线粒体转移为涉及线粒体功能障碍的遗传疾病提供潜在治疗。华通胶来源MSC（WJMSC）通过调制WNT/TGF-β途径和通过PI3K/Akt轴促进线粒体转移，在杜氏肌营养不良中显示治疗潜力。在线粒体脑肌病、乳酸酸中毒和卒中样发作（MELAS）中，过表达Miro1的WJMSC增强向成纤维细胞的线粒体递送，改善细胞间通讯、线粒体功能并减少ROS和凋亡。在伴有破碎红纤维的肌阵挛性癫痫（MERRF）综合征中，WJMSC选择性向缺陷细胞转移线粒体，恢复线粒体活性并改善凋亡抗性。在Leber遗传性视神经病变（LHON）中，MSC与患者来源神经元共培养增强线粒体恢复和代谢功能，暗示在线粒体视神经病变中的治疗潜力。

其他疾病

MSC线粒体转移延伸至各种其他 conditions。BMMSC通过TNT介导的转移（依赖于Miro1表达）拯救髓核细胞免于线粒体功能障碍和凋亡，支持椎间盘再生。MSC与人胰岛β细胞共培养通过线粒体转移增强胰岛素分泌，尤其在缺氧下，暗示在胰岛移植中的应用。在地塞米松诱导的肌肉萎缩中，UC-MSC线粒体通过增加肌肉质量和desmin表达，并通过AMPK-Akt-FoxO途径抑制MAFbx和MuRF-1促进肌肉再生。MSC和软骨细胞间的线粒体转移也增强体外蛋白聚糖沉积和DNA含量，尽管一年后体内未检测到供体线粒体，暗示在软骨修复中的瞬时效应。

MSC线粒体转移在癌症治疗中的情境依赖性作用

虽然MSC来源线粒体转移在代谢性、退行性和炎症性疾病中展示 promising治疗效果，其在癌症中的作用显著更复杂且情境依赖。与其他病理设置中线粒体转移支持细胞修复和恢复对比，在肿瘤微环境中，它可能发挥相反效应——促进肿瘤进展或增强抗肿瘤应答。因此，其在肿瘤学中的应用需要细致考量。

积累证据表明，MSC通过向癌细胞捐赠功能线粒体促进肿瘤生长和治疗抵抗。在急性髓系白血病（AML）中，白血病细胞通过TNT从MSC获取线粒体以逃避氧化磷酸化抑制，并得到增加线粒体分裂和线粒体自噬辅助，以在应激下维持细胞存活和迁移。类似地，在化疗诱导的氧化应激下，急性淋巴细胞白血病（ALL）中的MSC采用癌症相关成纤维细胞表并向ALL细胞转移线粒体，促进抵抗。在黑色素瘤中，肿瘤细胞刺激MSC中PGC1α驱动的线粒体生物发生并随后获取这些线粒体以增强其增殖和肿瘤发生性。在卵巢癌中，癌相关MSC向代谢缺陷的肿瘤细胞捐赠线粒体，通过转录重编程和血管生成素样3（ANGPTL3）分泌增强化疗抵抗和转移潜力，最终恶化预后。

此外，MSC在多种癌症类型中 contribute to药物抵抗。例如，向前列腺癌细胞的线粒体转移增强增殖并对抗顺铂诱导的细胞毒性，尽管它增加对铁死亡的脆弱性。在胶质母细胞瘤中，MSC来源线粒体使 glioma干细胞从糖酵转向谷氨酰胺代谢，赋予替莫唑胺（TMZ）抵抗并改变核苷酸合成途径。在多发性骨髓瘤中，肿瘤细胞通过从基质细胞获取线粒体规避 belantabab mafodotin诱导的细胞毒性，同时获得对其他药物（如carfilzomib和venetoclax）的抵抗。此外，在T-ALL中，从肿瘤细胞向MSC的线粒体转移通过ICAM-1介导的粘附和TNT促进化疗抵抗，暗示潜在可靶向轴。

尽管这些促肿瘤发生效应，线粒体转移也能增强抗肿瘤免疫。特别地，从骨髓基质细胞向耗竭CD8⁺ T细胞转移功能线粒体通过Talin 2依赖的纳米管形成恢复其氧化磷酸化和备用呼吸能力。这些代谢 rejuvenated T细胞展示增强的扩张、肿瘤浸润和减少的耗竭，最终导致更强抗肿瘤活性和改善存活 outcomes。

这些发现强调了MSC介导线粒体转移在癌症中的双重性——能维持恶性细胞或重振免疫效应细胞，取决于受体细胞类型和微环境线索。在此背景下，线粒体作为代谢和转录重编程的动态载体而非 mere能量供体。治疗策略因此应向情境特异性、细胞靶向 approach移动：抑制向癌细胞的线粒体捐赠同时保存或增强向免疫细胞的捐赠。此类细胞间线粒体动力学的精确调制可能开辟重编程肿瘤微环境和克服治疗抵抗的新途径。

通过来自不同细胞源的线粒体转移增强或抑制MSC功能

来自其他细胞的线粒体转移已成为调制MSC生物学功能的新方法。此双向交换不仅增强MSC的再生特性，还通过重编程其代谢和信号状态扩展其治疗范围。功能线粒体转移到BMMSC中显示通过改善氧化磷酸化和ATP生产促进增殖、迁移和成骨分化，从而促进骨再生。类似地，线粒体转移到脂肪来源MSC增强其生物能量学、重塑其分泌组并改善伤口模型中的组织修复能力。造血干细胞和祖细胞也能通过捐赠健康线粒体恢复受损MSC功能，支持基质 niche恢复。在多样供体源中，血小板代表高效且生理相容的线粒体库。血小板来源线粒体能恢复化疗损伤MSC中的线粒体动力学和抗凋亡能力，并通过激活 de novo脂肪生成和增强氧化应激下的促血管生成响应促进伤口愈合。相反，线粒体转移可能施加有害效应，取决于供体细胞背景。在骨质疏松条件下，表型改变的巨噬细胞向MSC递送功能障碍线粒体，诱导ROS积累和 aberrant代谢重编程—— specifically琥珀酸积累——损害成骨分化。此病理性线粒体串扰反映破坏干细胞稳态的代谢劫持过程。

这些发现强调线粒体转移并非固有有益；其对MSC的影响关键取决于供体细胞的代谢适应性和免疫状态。这突出了基本概念：线粒体功能不仅作为生物能量单元，而且作为能重编程受体细胞身份和功能状态代谢活性的信号细胞器。其诱导MSC行为持久改变的能力暗示线粒体可能作为表观遗传和代谢记忆的载体，而非 solely作为瞬时能量供应者。相应地，未来治疗策略应强调 rigorous功能剖析和供体线粒体的选择性来源，以确保转移事件 consistently增强而非损害MSC治疗效果。

提升MSC线粒体转移效率的策略

由于MSC线粒体转移 capacity调制靶细胞功能并治疗疾病，提升此转移效率对最大化治疗益处至关重要。近期进展揭示线粒体转移效率显著受MSC来源、其纯化状态和外部调制策略影响，每项代表治疗优化的重要方向。

MSC来源和内在特性在决定线粒体捐赠能力和功能 outcomes中起基本作用。来自脂肪组织和骨髓的MSC展示优异线粒体捐赠效率，而牙髓和华通胶MSC尽管转移较少线粒体，在减轻受体细胞氧化应激中更有效。 Notably，人iPSC-MSC相对BMMSC展示增强的线粒体转移能力。它们高效救援 cigarette烟雾损伤气道上皮细胞中的线粒体功能障碍，并由于提升的MIRO1和TNFaIP2表达（在TNF-α刺激下促进TNT介导的转移）在心肌细胞救援中展示 superior性能。这些发现暗示来源选择和MSC的内在线粒体动力学应是临床应用设计的关键考量。相反，高脂饮食喂养的肥胖小鼠MSC展示受损线粒体自噬和减少的心磷脂含量，导致 diminished线粒体转移能力。吡咯喹啉醌的药理学干预恢复心磷脂水平和线粒体功能，从而增强过敏性气道炎症模型中的细胞间转移和减轻疾病特征。这些研究强调了代谢健康和供体条件在维持MSC功能中的重要性。

细胞纯化策略也显著影响线粒体转移效率。来自MSC的快速扩增克隆（REC）相对 bulk MSC群体展示 superior线粒体捐赠能力，显著改善缺陷受体细胞中的线粒体活性。超纯化REC通过细胞外囊泡和Cx43介导的间隙连接增强细胞间转移，代表对线粒体疾病更精确和可扩展的治疗工具。此外，在MELAS疾病模型中，REC比传统MSC在向iPSC来源神经元捐赠线粒体中展示更大能力，导致改善的线粒体膜电位、ATP/ROS平衡和氧消耗。这些发现支持精炼MSC制备作为改善治疗 outcomes的技术策略。

外源处理和环境调制呈现另一有前景的增强MSC介导线粒体转移的途径。例如，吡格列酮联合氧化铁纳米粒子增强MSC线粒体生物发生和细胞间转移效率，这恢复纤维化肺模型中的线粒体稳态。氧化铁纳米粒子也促进Cx43介导的连接形成，增加肺纤维化中的转移特异性和效率而无安全问题。用胎儿心肌细胞线粒体预处理MSC通过ROS信号增强其生物能量谱，改善梗死小鼠心脏移植后的心脏功能。这些结果揭示了使用线粒体自身作为MSC效力的生物调制器的治疗价值。

此外，生物物理线索如基质硬度和自噬状态已显示调节MSC中的线粒体动力学。在更软基质上培养的细胞展示减少的线粒体功能和成骨潜力，这可通过从较高硬度下培养的细胞转移线粒体逆转，突出了物理环境在 therapy设计中的相关性。自噬调制也 emerged作为增强TNT形成和同型线粒体捐赠的关键策略。诱导自噬延长TNT并保存线粒体膜完整性，而抑制破坏转移效率和再生信号。

若干新颖技术方法也显示 promise。例如，体外冲击波治疗改善脂肪来源MSC中的线粒体摄取，增加扩张型心肌病模型中的血管生成和心脏功能同时减少纤维化和氧化应激。类似地，治疗性低温增强缺血性中风模型中的MIRO1表达并提升线粒体转移效率，改善神经元存活和长期功能恢复。最近开发的基于离心的方法提供通用平台以增强跨细胞类型的线粒体转移，有效恢复生物能量和氧化参数并减少肌肉萎缩。

collectively，这些策略——从细胞源优化和纯化协议到预处理和生物物理调制——代表快速演进的技术基础以改善MSC介导线粒体转移的治疗效用。这些领域的持续创新对翻译此 promising生物学机制为临床成功至关重要。

挑战与前景

MSC来源线粒体转移提供 significant治疗潜力，然其临床应用面临若干关键挑战，必须寻址以实现成功实施。首要挑战之一是对 govern线粒体转移的潜在机制的不完全理解。虽然已知MSC能通过TNT和细胞外囊泡（EV）等途径转移线粒体，主流观点视此行为为对细胞损伤的被动或反应现象。然而，增长证据暗示MSC的线粒体捐赠是主动、 regulated生物学响应——可能是恢复受损组织内代谢稳态的保守机制。这引发新问题：什么信号指示MSC启动转移？它们如何识别哪些细胞需要支持，以及哪些线粒体适合捐赠？这些问题很大程度上未解答。

特别地，MSC拥有质量控制系统以选择性出口功能完整线粒体的假设已 gaining increasing traction。而非随机释放线粒体，MSC可能利用线粒体膜电位、氧化还原状态或线粒体蛋白质的翻译后修饰作为指标以分类和包装高性能细胞器。涉及线粒体稳态的调节途径，如PINK1/Parkin介导的线粒体自噬或线粒体未折叠蛋白响应，可能贡献于此选择过程。然而，支持此类 discriminatory排序的直接证据有限，且通过蛋白质组学、线粒体报告基因和活细胞成像的机制剖析 urgently needed。更清晰理解MSC如何区分“fit”线粒体将是增强此策略安全性和效力的关键。

另一关键挑战是转移线粒体的功能完整性。治疗结果高度依赖于递送的细胞器是否生物能量 competent。受损或去极化线粒体可能加重而非改善细胞功能障碍。因此，必须在线粒体质量上实施严格控制——不仅在MSC培养中，而且贯穿分离、转移和递送过程——在研究和临床设置中。此外，转移线粒体的长期行为仍 poorly understood。它们是否整合入宿主线粒体网络、短暂持续或通过宿主线粒体自噬途径降解？阐明其命运将澄清线粒体转移治疗的耐久性和局限性。

安全顾虑，尤其免疫原性，也需要深入考量。虽然MSC自身 typically免疫规避，线粒体拥有 distinct免疫刺激特征如未甲基化mtDNA和心磷脂丰富膜，这可能激活模式识别受体如TLR9或cGAS-STING途径。在发炎或同种异体背景下，这可能 provoke先天免疫响应或慢性炎症。此外，