新型RINT1纯合变异导致复发性急性肝衰竭与中性粒细胞减少症的种群特异性发现及表型扩展研究

本刊推荐：为解决复发性急性肝衰竭（RALF）的遗传机制不明问题，研究人员针对携带新型RINT1纯合变异（c.1435G>C）的楚瓦什族患儿开展多组学分析，首次发现该变异通过破坏RINT1/TIP20结构域稳定性引发ILFS3伴中性粒细胞减少症，证实其种群特异性分布特征，为高危人群早期基因筛查和临床干预提供了关键依据。

　　

在儿科重症医学领域，复发性急性肝衰竭（Recurrent Acute Liver Failure, RALF）是一种隐匿而凶险的疾病——患儿可能因一次普通发热就突然陷入肝昏迷，凝血功能崩溃，如同体内定时炸弹被引爆。更令人困惑的是，约半数病例无法用传统病毒学或代谢病理论解释，这些反复发作的肝衰竭背后，潜藏着尚未破解的遗传密码。近年来研究发现，调控细胞内囊泡运输的基因缺陷可能是关键因素，其中RINT1基因突变导致的婴儿肝衰竭综合征3型（ILFS3）尤为引人关注，但该病既往报道多伴骨骼异常，且种群分布特征不明。

为揭开这些"隐形基因杀手"的面纱，俄罗斯研究团队在《Human Genomics》发表了突破性成果。他们通过对楚瓦什族患儿的精准医学探索，不仅发现了全球首例RINT1相关ILFS3伴中性粒细胞减少症的特殊表型，更揭示了该变异在特定种群中的 founder effect（奠基者效应），为遗传病精准防控提供了新范式。

研究人员采用多组学整合分析策略：首先对先证者进行全外显子测序（WES）和全基因组测序（WGS）双验证，通过Sanger测序进行家系共分离验证；利用AutoMap软件进行自身合子作图（autozygosity mapping）分析纯合区域；采用AlphaFold2进行三维蛋白质结构建模预测变异功能影响；基于Rutgers Maps进行遗传距离换算估算突变年代。所有临床数据采集自德米特里·罗加乔夫国家儿科血液学、肿瘤学和免疫学医学研究中心，符合赫尔辛基宣言伦理准则。

临床特征与家系分析

先证者为8岁楚瓦什族女童，出生史无特殊，6月龄时出现中性粒细胞减少（400 cells/μL），9月龄后反复因呼吸道感染诱发急性肝衰竭，发作时转氨酶急剧升高（AST 12,030 U/L，ALT 9,050 U/L），伴凝血功能障碍（PT 23.7s，INR 1.64），间歇期肝功能基本正常。影像学显示肝纤维化改变，骨髓细胞学提示中性粒细胞系中度减少但形态正常。其两兄弟具相同症状，其中一人13月龄时死于急性肝衰竭，强烈提示常染色体隐性遗传模式。

遗传学发现

WES在先证者中检出RINT1基因（NM_021930.6）新型纯合变异c.1435G>C(p.Ala479Pro)，家系验证显示父母均为杂合携带者。该变异未被gnomAD数据库收录，多软件预测为有害变异。WGS排除其他致病因素。

蛋白质结构预测

三维建模显示Ala479位于RINT1/TIP20结构域α螺旋区，脯氨酸替代引入刚性侧环，破坏螺旋稳定性并诱发构象改变，可能影响RINT1与ZW10、NBAS形成NRZ复合物的功能，导致内质网-高尔基体运输缺陷。

种群遗传学分析

先证者7号染色体存在18.5 Mb纯合区域（chr7:102,605,864-121,125,900），覆盖RINT1基因座。遗传学计算表明该变异起源于约168年前（6.72代），与楚瓦什种群历史瓶颈效应相符，提示 founder effect。

本研究首次报道RINT1 p.Ala479Pro变异导致ILFS3伴中性粒细胞减少症的新表型，拓展了RINT1相关疾病的临床谱系。该变异通过破坏RINT1/TIP20结构域稳定性，可能影响囊泡运输、自噬调控和线粒体功能，导致肝细胞对发热应激易感同时引起中性粒细胞发育障碍。种群分析表明该变异在楚瓦什人群中具有特异性分布，使其成为该种群潜在的遗传筛查标志物。研究成果强调了对RALF患者早期进行RINT1基因筛查的必要性，特别是针对伴有血细胞减少症的病例，同时为理解囊泡运输基因在多系统疾病中的作用提供了新视角。基于粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗在本病例中的良好反应，提示针对性干预可改善患者预后，凸显遗传诊断对临床管理的指导价值。