长寿基因密码破译：百岁与超百岁老人编码区SNP的综合分析揭示罕见变异与关键通路

本研究针对极端长寿的遗传机制，通过分析21名百岁与超百岁老人的全基因组数据，鉴定出754,520个共有SNP，其中11,348个位于编码区。研究发现4980个非同义变异(nsSNP)，包含110个有害变异，涉及79个基因（含16个新变异）。种群频率分析显示部分变异为罕见（MAF<1%）或数据库未收录。通路富集揭示ECM重塑、信号转导、疾病相关通路等148条显著通路（p<0.05）。该研究为长寿遗传基础提供新视角，为抗衰老靶点发现奠定基础。

　　

随着全球人口老龄化加剧，人类寿命延长现象引发科学界对衰老机制的深入探索。衰老作为复杂的生物学过程，涉及细胞、器官和机体水平的系列变化，导致脆弱性、疾病和死亡风险上升。这一过程受到遗传多样性、社会经济状况、医疗基础设施、生活方式及文化实践的多重影响。尽管已有研究表明极端长寿个体（如百岁和超百岁老人）能够延迟或避免主要年龄相关疾病，但其遗传基础仍不明确。早期研究如2014年对17名超百岁老人的基因组比较未发现显著相似性，而2013年对6名超百岁老人的研究则报道了89个新非同义变异。这些矛盾结果凸显了长寿遗传机制的复杂性和研究样本的重要性。为此，Raj等人于《Human Genomics》发表最新研究，通过对21名长寿个体的编码区单核苷酸多态性(SNP)进行综合分析，揭示了罕见遗传变异与关键生物学通路在极端长寿中的作用。

研究采用来自Betterhumans Inc.的42个基因组数据，筛选出21名完整基因组数据的长寿个体（包括3名106-109岁百岁老人和18名≥110岁超百岁老人），涵盖高加索人、非洲人、西班牙裔和阿什肯纳兹犹太人等多种族背景。技术方法主要包括：1) 利用vcfR包处理VCF文件并提取高质量SNP（FILTER=="PASS"）；2) 通过自定义R脚本鉴定共有、独特和共享SNP；3) 使用SNPnexus工具（基于Ensembl注释系统）对变异进行功能注释；4) 基于1000 Genomes和gnomAD数据库进行种群频率分析；5) 应用SIFT评分预测非同义变异的有害性；6) 通过Reactome进行通路富集分析。

结果部分

样本特征与变异筛选

研究样本包括13名女性和8名男性，年龄范围106-117岁，种族以高加索人为主（17人）。基因组分析显示，非洲裔个体变异数量最高（6,239,943），而高加索人最低（5,210,831）。经过滤后，高质量变异数量介于4,614,969至5,717,868之间，约占原始变异的91%。线粒体DNA变异率最高（平均0.2%），符合其高突变特性。

共有SNP鉴定与注释

21名个体中共发现754,520个共有SNP（均表现为纯转换或颠换）。与公共数据库对比显示，1000 Genomes中2540个变异MAF<1%（564个未收录），gnomAD中277个MAF<1%（66个未收录），表明部分为罕见变异。Ensembl注释共1,607,122个变异，其中162,589个为新变异；编码区变异11,348个（含881个新变异），非编码区变异占比最高（1,405,061个）。

编码区变异功能分析

编码区变异中，非同义变异(nsSNP)占4980个（含389个新变异）， synonymous变异5091个。SIFT预测显示208个有害变异（含39个新变异），涉及110个SNP和79个基因。种群频率分析发现，部分有害变异（如rs575564328、rs75029097）在数据库中MAF<1%，提示其与长寿相关。值得注意的是，rs412051和rs9885912两个SNP与既往长寿研究一致。

通路富集分析

148条通路显著富集（p<0.05），顶级通路包括细胞外基质(ECM)组织（R-HSA-1474244, p=5×10^-6）、ECM降解、非整合素膜-ECM相互作用、ECM蛋白聚糖、疾病相关通路（如O-糖基化疾病）、信号转导（细胞内第二信使信号、嗅觉信号通路）以及蛋白质和RNA代谢。新变异富集于蛋白质代谢和翻译通路。

讨论与结论

本研究通过大规模基因组分析，揭示了极端长寿个体的遗传特征：1) 编码区罕见有害变异可能通过改变蛋白质功能促进长寿；2) 新发现的16个变异位于PDE4DIP、OR4C3等9个基因中，这些基因涉及线粒体功能（TIMM23）、应激反应（NEMF）、组蛋白修饰（KMT2C）、信号传导（MAP2K3）和细胞周期调控（ESPL1、CDK11）；3) ECM重塑、信号转导和代谢通路的富集提示这些生物学过程在维持细胞稳态和抵抗衰老中起核心作用。与既往研究相比，本研究发现的长寿相关变异未重叠Sebastiani等（2013）和Lescai等（2009）报道的标记，凸显了种族多样性和新遗传靶点的重要性。

研究的局限性在于样本量较小且缺乏对照组，但为后续大规模研究提供了候选基因和通路优先级。未来工作需结合功能实验验证变异效应，并扩展人群多样性以提升结论普适性。该成果不仅深化了对健康衰老遗传基础的理解，也为开发靶向衰老干预策略提供了新方向。