SENP1通过去SUMO化ENO1驱动胃癌糖酵解及顺铂耐药性的机制与靶向治疗研究

本研究针对胃癌治疗中顺铂耐药性及代谢重编程难题，揭示了去SUMO化酶SENP1通过稳定ENO1促进糖酵解的关键机制。团队通过多组学分析、功能实验及动物模型证实SENP1-ENO1轴驱动胃癌恶性进展，并发现天然抑制剂Momordin Ic可协同顺铂显著抑制肿瘤生长。该研究为克服胃癌化疗耐药提供了新靶点和联合治疗策略。

　　

胃癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，晚期患者即使采用新兴疗法仍面临预后差的困境。近年来，靶向治疗和免疫疗法虽取得显著进展，但术后复发和转移仍是治疗失败的关键因素。因此，深入探索胃癌分子机制并寻找新的治疗靶点成为当务之急。SUMO化修饰作为一种重要的蛋白质翻译后修饰，在细胞行为中发挥重要作用，但其在胃癌中的功能和分子机制尚不明确。

为了揭示SUMO化在胃癌中的作用，研究人员聚焦SUMO特异性蛋白酶（SENP）家族。通过生物信息学分析发现，在多个数据集（TCGA、GSE27342、GSE56807）中，SENP1是唯一在胃癌组织中显著上调的SENP成员，且与患者不良预后密切相关。临床样本验证显示，SENP1在胃癌组织和细胞系中表达升高，提示其可能作为癌基因发挥作用。

研究团队采用多种关键技术方法开展系统性工作：利用生物信息学筛选SENP家族潜在调控因子；通过体外功能实验（CCK8、集落形成、Transwell、球体形成等）评估细胞表型；使用代谢通量分析（Seahorse XF96）、糖酵解速率测定等研究代谢重编程；借助质谱分析、免疫共沉淀等技术探索分子机制；建立异种移植瘤、类器官和肺转移模型进行体内验证；并应用染色质免疫沉淀（ChIP）分析表观遗传调控机制。研究队列包含65对临床胃癌及癌旁组织样本。

SENP1在胃癌组织中上调并与不良预后相关

研究发现SENP1在多个胃癌数据集中显著高表达，与正常组织相比，胃癌组织中SENP1的mRNA和蛋白水平均明显升高。临床样本分析显示SENP1高表达与患者较短的无进展生存期和疾病-free生存期显著相关。机制上发现组蛋白乙酰转移酶p300介导的H3K27ac修饰激活SENP1转录，ChIP实验证实p300和H3K27ac可直接结合SENP1启动子区域。

SENP1促进胃癌细胞生长和迁移

功能实验表明，敲低SENP1显著抑制胃癌细胞增殖、侵袭、迁移和干细胞特性，而过表达SENP1则产生相反效果。体内实验进一步证实，SENP1敲低可抑制肿瘤生长和肺转移，而过表达则促进这些恶性表型。代谢研究表明SENP1与糖酵解活性呈正相关，敲低SENP1降低葡萄糖消耗和乳酸产生，增加ROS水平，改变细胞代谢表型。

SENP1直接与ENO1相互作用

通过质谱分析和免疫共沉淀技术，研究发现SENP1与糖酵解关键酶ENO1直接结合。分子对接实验显示SENP1的S1结构域与ENO1的C端区域相互作用。免疫荧光证实两者在细胞内共定位，且SENP1主要去SUMO化SUMO2修饰的ENO1。

SUMO2修饰的ENO1被SENP1去SUMO化并稳定

研究发现ENO1主要被SUMO2修饰，K256和K394是关键的SUMO化位点。SENP1通过去SUMO化这些位点阻止ENO1通过蛋白酶体途径降解，减少其泛素化水平。突变实验证实双位点突变体（K256R/K394R）完全废除ENO1的SUMO化，并增强其稳定性。

SENP1依赖ENO1促进胃癌进展

回复实验表明，过表达野生型ENO1可挽救SENP1敲低导致的细胞增殖、侵袭、迁移和干细胞特性缺陷，而SUMO化缺陷的ENO1突变体（DKR）效果更为显著。体内实验同样证实ENO1在SENP1介导的肿瘤生长和转移中起关键作用。代谢研究表明ENO1恢复可逆转SENP1敲低引起的糖酵解能力下降。

Momordin Ic增强顺铂的抗肿瘤效果

研究发现SENP1抑制剂Momordin Ic可剂量依赖性抑制胃癌细胞生长，降低SENP1和ENO1表达，并增强ENO1的SUMO化。体内实验显示Momordin Ic单药或与顺铂联用均可显著抑制肿瘤生长。联合治疗组表现出更低的Ki67增殖指数和更高的细胞凋亡率，表明靶向SENP1可增强胃癌细胞对顺铂的敏感性。

SENP1-ENO1轴上调与胃癌患者不良结局相关

多色免疫组化分析显示SENP1与ENO1表达呈正相关，两者高表达均与患者不良预后相关。类器官实验进一步证实SENP1促进胃癌细胞增殖，支持其临床意义。

本研究系统阐明了SENP1通过去SUMO化ENO1促进胃癌糖酵解和恶性进展的分子机制。SENP1直接与ENO1相互作用，去SUMO化其K256和K394位点，增强ENO1稳定性并促进糖酵解代谢重编程。临床前研究证明SENP1抑制剂Momordin Ic可有效抑制肿瘤生长，并与顺铂产生协同抗肿瘤效应。这些发现不仅揭示了SUMO化修饰在胃癌代谢调控中的重要作用，还为克服顺铂耐药提供了新的联合治疗策略。该研究发表于《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》，为开发靶向SENP1-ENO1轴的胃癌治疗提供了坚实的理论基础和实验依据。