基于聚多巴胺包被纳米粒的黏膜黏附型内耳给药系统治疗听力损失的研究

本研究针对急性听力损失治疗中内耳药物递送效率低、滞留时间短的难题，开发了具有黏膜黏附特性的聚多巴胺包被纳米粒（Dopa-NPs）。通过系统评估证实该载体系不仅具有良好的生物安全性，还能显著提升药物在内耳组织的富集浓度，在耳毒性动物模型中展现出优异的听力保护效果，为内耳疾病治疗提供了创新性递送策略。

　　

听力损失是全球性的健康挑战，而内耳药物递送始终面临重大技术瓶颈。传统经鼓室注射给药存在药物滞留时间短、经圆窗膜（RWM）渗透效率低等问题，导致治疗效果受限。由于内耳特殊的解剖结构和生理屏障，如何实现药物的高效递送和持久释放成为领域内亟待突破的关键科学问题。

近期发表在《Journal of Translational Medicine》的研究中，Subin Kim、Seo Young Cheon等学者受贻贝粘附蛋白启发，创新性地开发了具有黏膜黏附功能的聚多巴胺包被纳米粒（Dopa-NPs），用于增强内耳药物递送效率。该研究通过系统的实验验证了该递送系统在安全性、药物富集能力和治疗效能方面的显著优势。

研究主要采用以下关键技术方法：通过乳化-扩散-蒸发法制备PLGA-PVA纳米粒，并利用多巴胺自氧化聚合形成表面涂层；通过高效液相色谱（HPLC）和液相色谱-质谱联用（LC-MS/MS）分析药物包封率和释放特性；采用听觉脑干反应（ABR）检测评估听力功能；建立卡那霉素-呋塞米联用耳毒性小鼠模型验证治疗效果。

制备与表征纳米粒

研究人员首先采用乳化-扩散-蒸发法制备了负载地塞米松（Dex）的PLGA纳米粒，并通过多巴胺氧化聚合在纳米粒表面形成聚多巴胺涂层。透射电镜显示Dopa-NPs能保持良好的球形结构，粒径从179±2.9 nm适度增加至202±1.6 nm。药物释放实验表明Dopa-NPs具有缓释特性，24小时释放率达47%。通过希夫试剂染色法和荧光显微镜观察证实，Dopa-NPs的黏膜粘附能力较未包被纳米粒提升约2.1倍，这主要归因于多巴胺邻苯二酚结构与黏膜蛋白的迈克尔加成反应和希夫碱形成。

纳米粒的体外和体内安全性评价

通过MTT法检测显示，Dopa-NPs在5 mg/mL浓度下对HEI-OC1细胞无毒性作用。动物实验进一步证实，鼓室注射Dopa-NPs后两周内未引起显著听力阈值变化，虽在第1周出现暂时性阈值偏移，但第2周完全恢复，表明该系统具有良好的生物相容性。

体内荧光成像观察纳米粒的内耳分布

负载香豆素6的Dopa-NPs经鼓室注射后，显示 cochlea 中荧光强度显著高于未包被纳米粒组（p<0.05）。立体荧光显微镜和共聚焦显微镜观察发现，Dopa-NPs在耳蜗 modiolus 区域和Corti器（organ of Corti）均有强烈富集，表明其具有更好的内耳组织渗透性和滞留性。

耳蜗内地塞米松浓度分析

LC-MS/MS分析显示，Dopa-NPs组 cochlea 中Dex浓度显著高于未包被纳米粒和地塞米松磷酸钠（Dex-SP）组。药时曲线显示Dopa-NPs在3小时达到峰值浓度，这与香豆素染料的1小时达峰时间不同，反映了药物脂溶性和释放动力学的差异。

在耳毒性小鼠模型中的治疗效果评价

在卡那霉素（1000 mg/kg）和呋塞米（180 mg/kg）诱导的耳毒性模型中，Dopa-NPs预处理组在所有测试频率（8、16和32 kHz）均表现出显著听力保护作用，其中对32 kHz高频听力的保护效果尤为突出。ABR阈值测试证实Dopa-NPs组的听力损失程度明显减轻。

本研究证实，聚多巴胺包被纳米粒通过增强黏膜粘附特性，显著提高了内耳药物递送效率。这种仿生设计不仅延长了药物在中耳腔的滞留时间，还促进了药物经圆窗膜的转运，最终在耳毒性模型中实现了优异的听力保护效果。该策略克服了传统制剂易通过咽鼓管清除的缺陷，为内耳疾病治疗提供了新思路。值得注意的是，多巴胺涂层技术具有普适性，可拓展应用于各种纳米载体（金属、二氧化硅、外泌体等）和药物类型（包括mRNA、siRNA等基因治疗药物），展现出广阔的临床转化前景。这种基于材料表面工程学的递送系统设计理念，为克服生理屏障实现精准药物递送提供了重要借鉴。