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本综述系统阐述了肿瘤微环境（TME）中免疫代谢重编程的核心作用，详细解析了糖酵解、三羧酸（TCA）循环、氧化磷酸化（OXPHOS）及脂肪酸代谢等关键通路如何调控免疫细胞（如T细胞、NK细胞、巨噬细胞）功能。文章重点探讨了乳酸、前列腺素E2（PGE2）、2-羟基戊二酸（2-HG）等肿瘤衍生代谢物如何塑造免疫抑制性微环境，并提出了靶向IDO、CD73、GPR34等免疫代谢检查点（Immunometabolic checkpoints）联合免疫检查点阻断（ICB）的治疗新策略，为克服肿瘤免疫治疗耐药提供了深入见解。
免疫代谢：与肿瘤代谢的相互作用及其对癌症免疫治疗的影响
肿瘤微环境（TME）中的代谢重编程是肿瘤免疫逃逸的核心机制。肿瘤细胞通过瓦博格效应（Warburg effect）优先进行有氧糖酵解，大量消耗葡萄糖并产生乳酸，导致TME呈现酸性、缺氧及营养耗竭状态，直接抑制细胞毒性T淋巴细胞（CTL）、自然杀伤（NK）细胞等效应免疫细胞的功能。相反，调节性T细胞（Treg）、髓源性抑制细胞（MDSC）等免疫抑制性细胞则能适应这种恶劣代谢环境，甚至利用乳酸等代谢产物增强其免疫抑制功能。
不同类型免疫细胞的代谢特征各异。初始T细胞主要依赖氧化磷酸化（OXPHOS）满足其静息状态下的能量需求；而效应CD8+ T细胞一旦被激活，会迅速转向糖酵解，以快速产生ATP和生物合成前体，支持其扩增和细胞因子分泌。记忆性T细胞则偏向于脂肪酸氧化（FAO）以维持其长期存活。糖酵解的关键限速酶，如己糖激酶2（HK2）、磷酸果糖激酶1（PFK1）和丙酮酸激酶M2（PKM2），不仅在肿瘤细胞中高表达，也深刻影响着免疫细胞的命运。例如，T细胞中的HK2对于其效应功能至关重要，而肿瘤细胞来源的PKM2能够与巨噬细胞表面的整合素相互作用，诱导其向M2抗炎表型极化，从而促进免疫抑制。
三羧酸（TCA）循环不仅是能量产生的中心，其代谢中间产物如琥珀酸、延胡索酸和α-酮戊二酸（α-KG）更是重要的信号分子和表观遗传调控因子。例如，琥珀酸的积累可以稳定缺氧诱导因子-1α（HIF-1α），即使在常氧条件下也能激活伪缺氧信号通路，促进肿瘤血管生成和进展。在CD8+ T细胞中，线粒体TCA循环活性对于其向肿瘤部位的迁移和浸润能力不可或缺。
脂肪酸代谢同样扮演着双重角色。效应T细胞的扩增需要脂肪酸合成（FAS）的支持，而记忆T细胞和Treg则依赖FAO。然而，在TME中，肿瘤细胞和髓系细胞通过高表达CD36等脂肪酸转运蛋白，竞争性摄取脂质，导致CD8+ T细胞内脂质过氧化和铁死亡（ferroptosis），从而削弱其抗癌能力。
代谢酶是执行代谢重编程的分子机器，其功能异常直接导致免疫失调。在氨基酸代谢中，谷氨酰胺酶（GLS）是肿瘤细胞“谷氨酰胺成瘾”的关键酶。肿瘤细胞通过大量消耗谷氨酰胺，剥夺T细胞和传统1型树突状细胞（cDC1）所需的营养，同时抑制其功能。临床研究中的GLS抑制剂CB-839与免疫检查点阻断（ICB）联用，可显著恢复T细胞功能并增强抗肿瘤免疫。精氨酸酶1（ARG1）在MDSC和M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中高表达，催化精氨酸水解，导致TME中精氨酸耗竭，进而抑制T细胞增殖并下调其T细胞受体（TCR）中CD3ζ链的表达，是重要的免疫抑制机制。
在脂肪酸代谢中，肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）是FAO的关键限速酶。CPT1A在肿瘤干细胞中高表达，通过与肿瘤相关巨噬细胞（TAM）来源的左旋肉碱（L-carnitine）建立正反馈环路，激活NRF2-GPX4轴，抑制脂质过氧化，帮助肿瘤细胞抵抗铁死亡，并削弱CD8+ T细胞的功能。乙酰辅酶A羧化酶（ACC）催化脂肪酸合成的第一步。在CD8+ T细胞中，抑制ACC1可增强其FAO能力，改善细胞持久性和抗肿瘤反应。
代谢物是细胞间对话的信使。葡萄糖竞争是TME中最基本的代谢冲突。肿瘤细胞通过高表达葡萄糖转运体（如GLUT1）大量摄取葡萄糖，导致T细胞功能受损。高血糖环境可通过激活EGFR-RAS信号通路，下调PTRH1，从而增强PD-L1 mRNA的稳定性，或通过HK2-IκBα-NF-κB通路上调肿瘤细胞PD-L1的表达，促进免疫逃逸。
乳酸是肿瘤糖酵解的主要产物，是介导免疫抑制的核心代谢物。乳酸通过多种机制抑制免疫：它能够诱导Treg中CTLA-4的表达，增强其抑制功能；直接抑制CTL的细胞毒作用和细胞因子产生；通过激活GPR81受体损害树突状细胞（DC）的抗原呈递功能；并通过HIF-1α驱动巨噬细胞向M2表型极化。有趣的是，最新研究发现乳酸对CD8+ T细胞的作用具有pH依赖性，在酸性环境中损害其生存，而在中性环境中则可能增强其干性，提示其作用的复杂性。
前列腺素E2（PGE2）通过与其受体EP2/EP4结合，在TME中广泛抑制抗肿瘤免疫。它可导致cDC1功能紊乱，抑制炎症单核细胞的“交叉修饰”（cross-dressing）过程，限制干细胞样CD8+ T细胞向效应细胞的分化，并诱导T细胞铁死亡和衰竭。靶向PGE2-EP4信号轴（如使用抑制剂vorbipiprant）与抗PD-1疗法联用，在临床试验中显示出改善疗效的潜力。
肿瘤来源的D-2-羟基戊二酸（D-2HG）和L-2HG对免疫细胞具有截然不同的影响。D-2HG被T细胞摄取后，会损害其代谢和效应功能，并促进其分泌IL-10等抗炎因子；而L-2HG则能改善T细胞线粒体功能，增强其体内增殖和细胞毒活性。IDH1突变抑制剂Ivosidenib可有效降低肿瘤内D-2HG水平，是目前重要的治疗策略。
肿瘤细胞通过释放一系列信号分子，主动重塑TME，以抑制免疫反应。乳酸脱氢酶A（LDHA）和单羧酸转运蛋白（MCTs）是调控乳酸代谢的关键分子。抑制LDHA（如使用oxamate）或MCTs（如使用AZD3965）可以有效减少乳酸的产生和外排，逆转TME的酸化，从而恢复T细胞功能并增强免疫治疗的疗效。
肿瘤细胞来源的PGE2能够建立一个多维度的免疫抑制网络。它不仅直接作用于T细胞，抑制其功能，还能促进mregDC（富含免疫调节分子的DC）的产生，并诱导TAM向具有抑制性的CX3CR1+表型分化，这些细胞通过分泌IL-27介导T细胞衰竭，导致免疫治疗耐药。
琥珀酸和延胡索酸是TCA循环的中间代谢物，其在TME中的积累对免疫细胞功能产生显著影响。琥珀酸可通过激活琥珀酸受体（SUCNR1）并抑制T细胞内的葡萄糖氧化，损害CD4+和CD8+ T细胞产生干扰素-γ（IFN-γ）的能力。在琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷的肿瘤中，琥珀酸积累可通过抑制脯氨酰羟化酶（PHD）来稳定HIF-1α，驱动肿瘤进展。延胡索酸则可通过琥珀化修饰直接抑制T细胞和B细胞激活过程中的关键激酶（ZAP70和LYN），从而抑制适应性免疫反应。
代谢重编程在肿瘤转移，尤其是前转移灶（pre-metastatic niche）的形成中至关重要。肿瘤源性外泌体可以诱导巨噬细胞发生以糖酵解为核心的代谢重编程，使其呈现高表达PD-L1的免疫抑制表型。中性粒细胞在肿瘤诱导下发生代谢重组，形成中性粒细胞胞外陷阱（NETs），为循环肿瘤细胞提供物理保护，抵抗免疫攻击，促进转移定植。此外，脂质代谢在其中也扮演了关键角色。CD36高表达的转移相关巨噬细胞摄取肿瘤来源的脂质后，极化为M2表型，抑制CD8+ T细胞功能。在乳腺癌肺转移模型中，肺间质细胞在转移前阶段积累并转移中性脂质至肿瘤细胞和NK细胞，增强了肿瘤细胞的存活和增殖，同时损害了NK细胞的功能。
免疫代谢检查点是指通过调控代谢重编程来决定免疫细胞功能命运的一类枢纽分子，靶向它们可以逆转免疫抑制，并与现有免疫疗法产生协同效应。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素机械靶点（PI3K/Akt/mTOR）信号通路是细胞内关键的代谢感受器。该通路在多种恶性肿瘤中异常激活，其抑制剂（如CYH33）不仅可直接抑制肿瘤生长，还能通过激活CD8+ T细胞和增强脂肪酸代谢来刺激抗肿瘤免疫。
吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）是催化色氨酸沿犬尿氨酸途径分解的限速酶。IDO1在多种癌症中高表达，其介导的色氨酸耗竭可通过激活GCN2通路诱导T细胞衰竭，而犬尿氨酸的积累则可通过芳香烃受体（AHR）驱动免疫抑制程序，包括诱导Treg和耐受性DC。尽管IDO1抑制剂epacadostat与pembrolizumab联用的III期临床试验在黑色素瘤中未达到主要终点，但针对特定患者群体（如监测犬尿氨酸/色氨酸比率）或与其他疗法（如抗血管生成药物）联用仍是值得探索的方向。
G蛋白偶联受体34（GPR34）被鉴定为一种新型代谢免疫检查点。肿瘤来源的溶血磷脂酰丝氨酸（lysoPS）可通过GPR34抑制1型固有淋巴细胞（ILC1）的抗癌功能。抑制GPR34信号可增强ILC1驱动的抗癌 immunity，并与抗TIGIT免疫治疗产生协同效应。
- ?HIF-1α：作为缺氧环境下的关键转录因子，其抑制剂（如32-134D）可重塑TME，减少TAM和MDSC，增加CD8+ T细胞和NK细胞浸润，与ICB协同增强肿瘤清除。
- ?PPARα：其激活可诱导DC功能障碍和Treg发育，其拮抗剂TPST-1120正处于临床研究阶段。
- ?CD73/腺苷/A2AR轴：CD73催化产生腺苷，后者通过与其受体（主要是A2AR）结合，广泛抑制效应免疫细胞功能并促进免疫抑制细胞活性，是极具潜力的治疗靶点。
- ?CD38：其NAD+环化酶活性可消耗细胞内NAD+，影响免疫细胞能量代谢和功能。抗CD38单克隆抗体（如Daratumumab）可通过消除CD38+免疫抑制细胞和直接诱导凋亡来恢复抗肿瘤免疫反应。
耗竭色氨酸，产生犬尿氨酸，激活AHR通路，诱导Treg，抑制DC功能 |
催化产生腺苷，激活A2AR，抑制T细胞、NK细胞功能 |
核心代谢调控通路，整合生长因子信号，促进糖酵解、蛋白合成等 |
免疫代谢研究的未来依赖于创新技术的应用。单细胞代谢组学、代谢流分析（flux analysis）和空间代谢组学等技术能够以前所未有的分辨率解析TME中不同细胞群体的代谢状态和空间分布，揭示代谢共生或竞争关系。例如，单细胞代谢调节蛋白谱（scMEP）技术成功表征了细胞毒性T细胞的代谢特征，并揭示了代谢受损的免疫细胞在癌-免疫边界被排除的现象。
发现和验证新型代谢生物标志物（如乳酸、犬尿氨酸/色氨酸比率）对于预测免疫治疗反应和实现个体化治疗至关重要。将代谢组学与基因组学、蛋白质组学等多组学数据整合，并结合人工智能进行大数据分析，将加速实验室发现向临床应用的转化。
最终，对细胞代谢状态的精准识别和对免疫代谢检查点的精准靶向是未来的方向。这需要深入理解不同细胞类型代谢需求和通路依赖性的差异，从而设计细胞类型特异性的靶向策略。结合抗体药物偶联物（ADC）、纳米载体递送系统等新技术，以及基因编辑工具如CRISPR-Cas9对特定免疫代谢检查点基因进行精确调控，有望在未来带来更高效、更安全的癌症免疫治疗组合方案。
