综述：微塑料作为新兴致癌物：从环境污染物到致癌驱动因素

本综述系统探讨了微塑料（MPs）和纳米塑料（NPs）作为环境污染物在致癌过程中的作用机制。文章综合了体外、体内及临床证据，揭示了MPs/NPs通过诱导氧化应激、慢性炎症、基因毒性及扰乱脂质代谢等多种途径，激活NF-κB、PI3K/Akt/mTOR、Wnt/β-catenin等关键致癌信号通路，从而促进肿瘤发生、发展及转移。此外，MPs/NPs在多种人类癌症组织（如肺、结直肠、胃、宫颈、乳腺、胰腺、前列腺及阴茎癌）中的差异性积累及其对肿瘤免疫微环境（TIME）的调控作用被重点阐述。该研究为理解环境污染物与癌症生物学的复杂关系提供了新视角，并对癌症预防和治疗策略的开发具有重要启示。

　　

引言：环境中的微塑料与健康危机

全球塑料产量从1950年的5百万吨激增至2015年的3亿吨，预计到2060年，塑料废弃物年产量可能达到1.55-2.65亿吨。微塑料（MPs，1μm-5mm）和纳米塑料（NPs，<1μm）作为新兴污染物，已广泛存在于水体、土壤、空气及生物链中，并通过食物链进入人体。人类从婴儿期便开始摄入MPs，且终身持续暴露，其健康影响日益引发关注。

微塑料的分类与人体暴露

MPs可分为初生（生产过程中产生）和次生（大塑料降解形成）两类。常见聚合物包括聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）、聚氯乙烯（PVC）、聚苯乙烯（PS）及聚乙烯对苯二甲酸酯（PET）。研究表明，MPs/NPs已存在于人体血液、胎盘、肝脏、肺脏、脾脏、母乳及粪便中。例如，人体血液中MPs平均浓度达1.6μg/mL，胎盘及胎粪中检测到3 MPs/g组织，提示产前暴露风险。

微塑料的致癌机制：多重生物学效应

1. 1.
   氧化应激与炎症反应：MPs/NPs诱导活性氧（ROS）过量产生，激活NRF-2/KEAP-1抗氧化系统，进而触发NF-κB等炎症通路，促进IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等促炎因子释放，形成慢性炎症微环境，为肿瘤发生提供条件。
2. 2.
   基因毒性：MPs可通过直接损伤DNA或抑制修复机制引发突变。例如，聚苯乙烯纳米塑料（PS-NPs）暴露导致小鼠胚胎纤维母细胞DNA损伤及癌相关microRNA（如miR-203、miR-34a、miR-155）表达失调。
3. 3.
   脂质代谢紊乱：PS-NPs通过抑制CPT1A、ATGL等脂肪酸氧化酶，扰乱细胞脂质稳态，促进结肠炎相关癌症（CAC）发展。
4. 4.
   免疫微环境重塑：MPs被巨噬细胞吞噬后，诱导糖酵解重编程和促炎细胞因子分泌，促进调节性T细胞（Treg）分化和T细胞耗竭，形成免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。

关键致癌信号通路的激活

MPs/NPs通过干扰多种信号通路驱动肿瘤进程：

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  NF-κB通路：被TLR/MyD88途径激活，促进炎症因子基因转录。
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  PI3K/Akt/mTOR通路：调控细胞生存、增殖及代谢，MPs通过该通路诱导保护性自噬，导致结直肠癌对奥沙利铂耐药。
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  Wnt/β-catenin通路：MPs扰乱肠道菌群衍生物质（如次黄嘌呤）的生成，抑制Wnt信号，影响上皮稳态。
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  Notch通路：在肺癌、宫颈癌、结肠癌中高表达，与预后不良及化疗耐药相关。

微塑料在人类癌症组织中的积累

临床研究通过热解-气相色谱-质谱（Py-GCMS）、激光红外成像（LDIR）等技术在多种癌症组织中检测到MPs：

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  肺癌：80%样本阳性，PS-MPs浓度7.89-72.31 ng/g，吸入为主要暴露途径。
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  胰腺癌：70%样本阳性，PS-MPs浓度高达356 ng/g，与CD8⁺ T细胞浸润减少及中性粒细胞增多相关。
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  结直肠癌：50%样本阳性，PS/PE聚合物为主，MPs含量与杜克斯分期正相关。
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  宫颈癌：17%样本阳性，PE/PP为主要聚合物，与肿瘤进展期代谢重编程（如D-甘露糖通路紊乱）相关。
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  乳腺癌：氯代聚异戊二烯和PP颗粒居多，通过ANXA2介导内吞，诱导线粒体功能障碍及IL-17信号激活。
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  前列腺癌与阴茎癌：PS仅存在于肿瘤组织，与外卖消费频率正相关；阴茎癌组织中MPs含量（7.43 particles/g）显著高于癌旁组织。

实验模型证据

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  体外研究：PS-NPs处理胃癌细胞（AGS、MKN45等）后，迁移、侵袭及CD44⁺癌症干细胞标志物表达增强，并诱导多药耐药。乳腺癌细胞（MDA-MB-231）暴露于PP-MPs后，增殖相关基因（TMBIM6、PTP4A2）上调，抑癌基因FTH1下调。
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  体内研究：小鼠暴露于PS-NPs后，卵巢癌肿瘤负荷增加；AOM/DSS诱导的结肠炎癌模型中，MPs促进肿瘤生长并降低化疗敏感性。MPs还引起肠道菌群失调（乳杆菌减少、异杆菌增加），加剧肠道屏障损伤。

未来展望与挑战

需进一步开展以下研究：

1. 1.
   建立MPs暴露的生物标志物（如组织负载量、炎症因子谱），用于流行病学风险关联分析。
2. 2.
   开展长期队列研究，评估慢性低剂量暴露对高危人群（如污染区居民、职业暴露者）的癌症风险。
3. 3.
   探索靶向MPs诱导通路的治疗策略，如抗炎制剂（IL-17抑制剂）、抗氧化剂或菌群调控疗法。
4. 4.
   制定环境与公共卫生政策，限制塑料污染源，并推动可降解材料替代。

结论

微塑料作为环境致癌物，通过多种机制介入肿瘤发生发展，其人体内积累与癌症组织特异性分布已获临床证实。未来需跨学科合作，深化机制研究并转化应用于癌症预防与治疗。